FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POST CCH STUDIO

FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA POST CCH STUDIO “FENO-HSR” Elena Bignami Anestesia e Rianimazione Cardiochirurgica, HSR, Milano bignami. elena@hsr. it

BACKROUND Insufficienza renale acuta dopo Cardio chirurgia è associata in modo indipendente alla mortalità post-op (CVVH)

Il FENOLDOPAM è un potente agonista del recettore A-1 a breve durata d’azione in grado di diminuire le resistenze periferiche e contemporaneamente aumentare il flusso renale Farmaco anti-ipertensivo

• E’ sicuro • Non deve essere somministrato nei pz con GLAUCOMA • Da oltre 15 anni come anti-ipertensivo • Nei 1290 malati della meta-analisi non sono stati segnalati eventi avversi

Due meta-analisi recenti hanno proposto fenoldopam come farmaco potenzialmente utile, mostrando una riduzione del trattamento dialitico e della mortalità nei pz che ricevevano il farmaco

Am J Kidney Dis. 2007; 4956 -68. IF 4. 4

Fenoldopam and Death in Critically ill patients 81/487(17%) versus 109/531 (21%) p=0. 01 NNT=26

Pooled estimates of risk for need for renal replacement therapy 34/526 (6%) versus 59/570 (10%) p=0. 007 NNT=26

Fenoldopam and renal replacement therapy in cardiovascular surgery 30/528 (6%) versus 71/531 (13%) p<0. 001 NNT=13

Evidence I Meta-analysis and/or large randomized studies II Randomized trials III Non-randomized prospective trials IV Retrospective studies V Case reports and Expert Opinion VI Animal / Laboratories Studies

NON ESISTE EVIDENCE-BASED-MEDICINE LE META-ANALISI SERVONO PER GENERARE IPOTESI DI LAVORO

FENO-HSR FENOLDOPAM E INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

DISEGNO DELLO STUDIO • • • Multicentrico Randomizzato Doppio cieco 24 centri italiani 1000 pz ( 500 per gruppo) randomizzati con arruolamento competitivo • I pz saranno seguiti fino alla dimissione dall’ICU

OBIETTIVO DELLO STUDIO Un’infusione di FENOLDOPAM per 96 ore è in grado di migliorare l’outcome renale di pz sottoposti a CCH in pz che hanno uno screzio renale post-op, definito come “R” dello score di RIFLE (aumento della creatininemia del 50% rispetto al pre-op o con una diuresi < 0. 5 ml/Kg/h per 6 ore)

END-POINT PRINCIPALE Prevenzione del posizionamento del trattamento sostitutivo renale (CVVH o simile) a seconda dell’indicazione clinica e dei protocolli esistenti nei vari centri End point principale è dicotomica ( CVVH si/no)

POTREBBERO ESSERCI IMPLICAZIONI DI CVVH e MORTALITA’

END-POINT SECONDARI • • • Mortalità ospedaliera Mortalità a 30 giorni Mortalità ad un anno Tempi di ventilazione meccanica ICU stay Hospital stay

CRITERI DI INCLUSIONE • Pz sottoposti a CCH • Pz maggiorenni • Pz che abbiano firmato il consenso informato • Pz con screzio renale post-op, definito come “R” dello score di RIFLE (aumento della creatininemia del 50% rispetto al pre-op o con una diuresi < 0. 5 ml/Kg/h per 6 ore) • Degenza in ICU > 24 h

CRITERI DI ESCLUSIONE • Eta <18 anni e mancanza del consenso informato • Inclusione in altri studi randomizzati • Glaucoma • Pz che hanno ricevuto fenoldopam nei 30 giorni precedenti • Dialisi pre-operatoria • Prevista dimissione ICU entro 24 h • Decisione già presa di trattamento sostitutivo renale o non accanimento terapeutico per probabile exitus

NON RANDOMIZZATE • I MALATI CHE VANNO BENE E CHE SONO DIMISSIBILI ENTRO POCHE ORE • I MORTI • QUELLI A CUI AVETE MESSO IL CANNULONE PER INIZIARE LA CVVH

• End point principale è dicotomico (CVVH si/no) • Non c’è niente di diverso e/o di aggiuntivo rispetto alla normale organizzazione del reparto • Non ci sono esami ulteriori da richiedere • I dati da raccogliere sono SOLO relativi all’ICU + follow-up • Se usato il fenoldopam in SO….

…SMETTETE DI SOMMINISTRARE FENOLDOPAM NEL PERIODO IN STUDIO

• Non c’è niente di diverso e/o di aggiuntivo rispetto alla normale organizzazione del reparto • Non ci sono esami ulteriori da richiedere • I dati da raccogliere sono SOLO relativi all’ICU + telefonata di follow-up

Il “prodotto FENO-HSR” verrà somministrato in infusione continua per 96 ore (4 giorni) o fino alla dimissione dalla ICU ad una dose iniziale di: 0. 1γ/Kg/min Range di infusione: 0. 025 -0. 3γ/Kg/min in base alla MAP

Tabella velocità d’infusione “Prodotto FENO-HSR” 40 -49 Kg 50 -59 Kg 60 -69 Kg 70 -79 Kg 80 -89 Kg 90 -99 Kg >100 Kg 0, 025 µg/kg/min 0, 37 0, 45 0, 675 0, 05 µg/kg/min 0, 6 0, 75 0, 9 1. 05 1, 2 1, 35 1, 5 0, 1 µg/kg/min 1, 2 ml/h 1, 5 ml/h 1, 8 ml/h 2, 1 ml/h 2, 4 ml/h 2, 7 ml/h 3 ml/h 0, 2 µg/kg/min 2, 4 3 3, 6 4, 2 4, 8 5, 4 6 0, 3 µg/kg/min 3, 6 4, 5 5, 4 6, 3 7, 2 8, 1 9 SE IPOTENSIONE SEVERA SE IPOTENSIONE DOSE INIZIALE In caso di MAP valide ogni 30’ provare ad ↑ il dosaggio fino a 0, 3 µg/kg/min (a discrezione del medico curante e del centro)

IL FARMACO NASCE COME ANTIIPERTENSIVO MA NON E’ IPOTENSIVO AI DOSAGGI INFERIORI PROPOSTI DA QUESTO PROTOCOLLO

IL FARMACO VIENE SOSPESO IN ANTICIPO SE: • Trasferimento del pz al reparto di degenza • Gravi reazioni avverse ( da segnalare) • L’IPOTENSIONE NON E’ UN CRITERIO DI SOSPENSIONE: è prevista una riduzione temporanea fino a 0. 025γ/Kg/min, che non ha nessun effetto ipotensivo

IL COLLEGA NOTTURNO (QUELLO A CUI STO ANTIPATICO) INTERROPME IL FARMACO … • RIPRENDERE IMMEDIATAMENTE IL FARMACO • CONTINUARLO FINO ALLA FINE DELLE 96 ORE • SEGNALARE SUL FOGLIO RACCOLTA DATI CHE C’E’ STATA UNA GRAVE DEVIAZIONE DAL PROTOCOLLO • CHIAMARE HSR

DALLA TEORIA ALLA PRATICA

NORMATIVA VIGENTE • DL 211 (24/6/2003) • Good Clinical Practice (GCP) • Clinical Trial Application (CTA form), DM 21/12/2007

COMPILAZIONE CORRETTA CONSENSO INFORMATO • • Proporre la firma del CI il prima possibile Data e firma originale del pz Data, firma e timbro del medico Nome e cognome del pz scritto chiaramente (etichetta) • Archiviare TUTTI i consensi

CONSENSO INFORMATO • E’ VOSTRO • E’ DEL VOSTRO CENTRO • Sarà sottoposto a monitoraggio ed ispezione

RANDOMIZZAZIONE • La randomizzazione è effettuata e gestita centralmente • Il trattamento assegnato in modo randomizzato è riportato all’interno di buste sigillate • Ad ogni pz corrisponde un numero di randomizzazione (progressivo) e la relativa busta

BUSTE DI RANDOMIZZAZIONE • La busta per la randomizzazione sarà aperta ( da personale non coinvolto direttamente nella gestione clinica) dopo la verifica della firma del CI, della presenza di uno screzio renale e dopo aver compilato il registro dei soggetti in studio • Una volta aperta, la busta deve essere risigillata, siglata, datata e conservata in una cartelletta dedicata al protocollo dentro la cartella clinica del malato

UN PAZIENTE PUO’ ESSERE RANDOMIZZATO IN UN SOLO PROTOCOLLO DI STUDIO

Registro dello studio FENO-HSR N° rando mizza zione Data rando mizzaz ione n° Nome e cognome pz N° cartella Letto UTI Dati preoperatori Dati SO Dati UTI Fotocopia cartella Ritirato foglio Dati reparto Se tutto ok firmare qui Tel di followup n°

PREPARAZIONE PRODOTTO IN STUDIO • Il prodotto in studio (fenoldopam) verrà denominato “prodotto FENO-HSR” e verrà preparato da una persona non coinvolta nel management clinico del paziente • Il “prodotto FENO-HSR” (fenoldopam o soluzione fisiologica) verrà diluito in 100 ml di soluzione fisiologica, da personale non coinvolto nella gestione clinica del pz.

RANDOMIZZAZIONE • · Accertarsi che sul cartellino anestesiologico sia stato scritto: IL PAZIENTE FIRMA IL CONSENSO PER LO STUDIO FENO-HSR (DATA della FIRMA, TIMBRO del medico) • · Scrivere in diaria: SCREZIO RENALE, IL PAZIENTE VIENE ARRUOLATO NELLO STUDIO FENO-HSR (DATA della RANDOMIZZAZIONE, FIRMA, TIMBRO del medico)

MANTENIMENTO DEL DOPPIO CIECO • Apertura busta e preparazione del prodotto in studio da parte di una persona non coinvolta nella gestione clinica del pz • La busta deve essere aperta dopo aver compilato il registro dei pazienti inclusi nello studio • La busta deve essere ri-sigillata e conservata nella cartella del pz, sempre raggiungibile • La busta deve essere aperta SOLO in casi estremi e deve essere segnalato

APERTURA DEL DOPPIO CIECO • E’ UNA GRAVE VIOLAZIONE DEL PROTOCOLLO (SEGNALARLA NEL FOGLIO RACCOLTA DATI) • CONTATTARE HSR

TUTTO CIO’ CHE NON E’ DOCUMENTATO NON ESISTE

SOURCE DOCUMENTS • Fotocopie di tutte le parti della cartella clinica da cui vengono tratti i dati registrati sulla CRF • Devono essere sempre disponibili per l’autorità regolatoria (AIFA, MS, ISS, EMEA)

GESTIONE DEL FARMACO • La contabilità del farmaco è lasciata al singolo centro • La fiala aperta per lo studio DEVE ESSERE CONSERVATA • Le fiale del farmaco in studio sono DEDICATE • Sulla scatola del farmaco in studio va attaccata l’apposita ETICHETTA

Per l’approvvigionamento del farmaco e per la copertura assicurativa si fa riferimento alla legislazione recente (DM 17/12/2004): “prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria”. (Art 2 comma 4 (Gazz Uff N 43, 22/02/2005)

EVENTI AVVERSI • Redigere un registro • Segnalare ogni evento avverso SERIO al centro coordinatore, al proprio comitato etico e per CC alla direzione sanitaria e alla farmacia ( fac-simile) • Entro 7 giorni • Exitus DL 211, 24/6/2003

COMUNICAZIONE TRA CENTRO COORDINATORE E CENTRI SATELLITI • Fax con iniziali (nome e cognome) del primo malato randomizzato e data • Registro settimanale • File excel compilato ogni mese • Exitus

REGISTRO SETTIMALE CENTRI SATELLITI (ultima pagina della CRF) In particolare, malati non randomizzati, ma randomizzabili spiegando il motivo del mancato arruolamento ü mancanza firma CI ü paziente randomizzato in altri studi ü paziente dimesso dall’ICU (anche se ha sviluppato “R”)

ANALISI DEI RISULTATI • Dati in forma anonima su excel • Afferiranno al centro coordinatore ogni mese • Tutte le analisi verranno eseguite seguendo il principio dell’ ”INTENTION TO TREAT” (raccogliere dati SEMPRE se è stata aperta la busta, anche se il pz non ha ricevuto il farmaco in studio)

PUNTI FONDAMENTALI • Corretta compilazione del CONSENSO INFORMATO • Corretta compilazione del REGISTRO dei pz in studio • Corretta gestione della RANDOMIZZAZIONE • Nessuna violazione della CECITA’ • NON SOSPENDERE il farmaco nelle 96 h • Gestione del farmaco DEDICATO • Compilazione registro EVENTI AVVERSI SERI e successiva segnalazione entro 7 giorni

Ogni pz deve avere una cartelletta con: • Consenso informato FIRMATO e DATATO dal medico e dal pz • CRF compilata in tutte le sue parti • Fotocopie di tutte le parti di cartella clinica dei dati richieste dalla CRF (“source data”) • Busta di randomizzazione ri-sigillata, siglata e datata ( MAI BUTTARLA; deve essere sempre reperibile per un’eventuale identificazione del trattamento assegnato o successive ispezioni)

QUANDO VERREMO AD ISPEZIONARE IL VOSTRO CENTRO DOVREMO TROVARE PER OGNI PAZIENTE • Consenso informato FIRMATO e DATATO e STAMPATELLATO dal medico e dal pz • CRF compilata in tutte le sue parti • Fotocopie di tutte le parti di cartella clinica dei dati richieste dalla CRF (“source data”) • Busta di randomizzazione ri-sigillata, siglata e datata ( MAI BUTTARLA; deve essere sempre reperibile per un’eventuale identificazione del trattamento assegnato o successive ispezioni) MAI APRIRLA

Trial Master File (TMF) • Archivio cartaceo dello studio, ricevuto nella visita di inizio studio insieme alle buste di randomizzazione • È sotto la diretta responsabilità del PI del centro satellite • Sempre aggiornato, completo e a disposizione del monitor e delle autorità regolatorie • Deve essere conservato per 7 anni, dalla conclusione dello studio

In ogni momento il MONITOR e le AUTORITA’ REGOLATORIE possono ispezionare 02 -26437117/4524 bignami. elena@hsr. it landoni. giovanni@hsr. it FAX: 02 -26437178 SEMPRE!

CHIAMATECI / SCRIVETECI • Landoni. giovanni@hsr. it • Bignami. elena@hsr. it • 347. 2520801 • FAX 02. 26437178 • 02. 26434524 • 3388326680 • FAX 02. 26437178 • 02. 26434524 Zuppelli. paola@hsr. it 02. 26437117 • Zuppelli. paola@hsr. it 02. 26437117

ONGOING RCTs TOPIC • VOLATILE ANESTHETICS • DESMOPRESSIN • FENOLDOPAM • • BEST HEMATOCRIT EPIDURAL ANESTHESIA landoni. giovanni@hsr. it www. itacta. org N° HOSPITALS N° PATIENTS • 4 • 32 200 1000 • • 500 340 9 5

GRUPPI DI INTERESSE Gruppi esistenti ad oggi 6 -11 -2008 (per piu’ informazioni http: //www. itacta. org/Itacta/GRUPPI. html), aperti ad iscrizioni • 1. Sostituzioni valvolari percutanee (covello. remodaniel@hsr. it) • 2. Monitoraggio emodinamico mini-invasivo (giuliamaj@hotmail. com) • 3. Statistica in anestesia e terapia intensiva (monaco. fabrizio@hsr. it) • 4. Analgesia selettiva in chirurgia toracica (drpiraccini@gmail. com)

Gruppi di interesse in cerca di soci ITACTA/EACTA per nascere • • 4. Anticoagulanti alternativi (nuzzi. massimiliano@hsr. it) 5. Sepsi in chirurgia cardio-toraco-vascolare (fabio_caramelli@yahoo. it) 6. protezione neurologica perioperatoria (Dionisio. colella@libero. it) 7. Anestesia per la Chirurgia Toracica 8. Area infermieristica (fabio_caramelli@yahoo. it, fichera. mariano@hsr. it) 9. Sostituzione renale (Dionisio. colella@libero. it) 10. scompenso perioperatorio (mariachiaraz@hotmail. com) 11. protrombotici in chirurgia cardio-toraco-vascolare stefano. romagnoli@fastdigitel. com, romagnoliste@tiscali. it • 12. epidurale in CCH mariofrontini 1@virgilio. it

GRUPPI DI INTERESSE ITACTA • Almeno 2 soci ITACTA/EACTA che appartengano ad almeno 2 ospedali diversi possono costituire un “gruppo di interesse” su un qualsiasi argomento di interesse cardio-toraco-vascolare (sala o terapia intensiva). La procedura è facile: si scrive una mail a landoni. giovanni@hsr. it e si forniscono i dati dei due soci e il nome del gruppo a cui viene dato l’OK in occasione del successivo consiglio direttivo di ITACTA. • Obbligatorio il fatto che chi partecipa ad un gruppo di interesse sia in regola con l’iscrizione ad EACTA/ITACTA. Ogni anno il gruppo di interesse e il suo coordinatore vengono rinnovati o confermati tramite elezione tra gli appartenenti al gruppo. Almeno una email deve essere mandata ai soci ITACTA esplicitando la esistenza del gruppo di interesse e la possibilità di tutti di partecipare e di candidarsi • Uno degli sbocchi naturali dei gruppi di interesse è quello di relazionare in sede CARACT e altri congressi di nostro interesse oltre che di offrire consulenza telefonica o email sull’argomento specifico. • ITACTA incentiva la partecipazione (e la coordinazione dei gruppi di interesse) di under 40 e specializzandi.

ISCRIVERSI EACTA = 100 EURO ISCRIVERSI ITACTA = GRATIS • Via web www. eacta. org con carta di credito • Oppure OGGI

Il Consiglio Direttivo di ITACTA è stato eletto dai soci ITACTA nel 2007 e rimane in carica 4 anni, come da statuto NOME RUOLO Fabio Guarracino (Pisa) Presidente Giovanni Landoni (Milano) Vicepresidente Luca Lorini (Bergamo) Tesoriere. Fabio Caramelli (Bologna) Segretario Luigi Tritapepe (Roma) Segretario Scientifico Giorgio Della Rocca (Udine) Rappresentante Nord Italia Dioniso Colella (Roma) Rappresentante Centro Italia Mariachiara Zucchetti (Messina) Rappresentante Sud Italia Giorgio Soro (Milano) Delegato per l' Ospedalita' Privata Sabino Scolletta (Siena) Delegato per l' Ospedalita' Pubblica Marco Ranucci (Milano) Past President ITACTA. Presidente EACTA Gianni Clementi (Teramo) Presidente Onorario

CHIAMATECI / SCRIVETECI • Landoni. giovanni@hsr. it • Bignami. elena@hsr. it • 347. 2520801 • FAX 02. 26437178 • 02. 26434524 • 3388326680 • FAX 02. 26437178 • 02. 26434524 Zuppelli. paola@hsr. it 02. 26437117 • Zuppelli. paola@hsr. it 02. 26437117