FENILCETONURIA Fenilcetonuria a fost descoperit de ctre medicul

FENILCETONURIA

• Fenilcetonuria a fost descoperită de către medicul norvegian Ivar Asbjørn Følling, în 1934, care a observat că hiperfenilalaninemia (HFA) este asociată cu o întârziere mintală. • În Norvegia această maladie este încă numită „boala lui Følling”, după numele celui care a descoperit-o şi care a fost unul dintre primii medici care au efectuat un studiu biochimic aprofundat al bolii.

• La bolnavii cu fenilcetonurie nu se poate realiza transformarea fenilalaninei în tirozină; fenilalanina se acumulează în sânge în timp ce cencentraţia tirozinei scade. Excesul de fenilalanină în sânge este toxic pentru sistemul nervos şi perturbă dezvoltarea creierului copilului ducând la întârziere mintală. • Diminuarea concentraţiei tirozinei duce la scăderea producţiei de melanină ce determină tenul pal şi decolorarea părului şi ochilor.

• La bolnavii cu fenilcetonurie gena responsabilă de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilază este mutantă. • Boala are transmitere autozomală recesivă, ceea ce înseamnă că ambele alele sunt mutante la indivizii bolnavi. • Există şi o variantă rară a bolii în care fenilalaninhidroxilaza este normală şi în care coenzima tetrahidrobioptenină (BH 4) nu este sintetizată.

INVESTIGATII • Testul pentru fenilcetonurie utilizeaza 2, 3 picaturi de sange prelevat din calcaiul copilului pentru masurarea nivelului fenilalaninei. Nivelul fenilalaninei este crescut la copiii cu PKU.

• Diagnosticul de certitudine se stabileste pe baza urmatoarelor criterii: • fenilalanina plasmatica mai mare de 20 mg/dl; • eliminare urinara crescuta de acid fenil-piruvic si orto-hidroxi-fenil acetic; • tirozina plasmatica normala; • valoare normala a tetrahidrobiopterinei. • In acest scop, in majoritatea tarilor se efectueaza screening-ul bolii, in maternitati, dupa primele 3 zile de viata (interval in care copilul a primit fenilalanina, prin alimentatia lactata).

• La cei cu PKU se recomanda de asemenea masurarea periodica a fenilalaninei din sange: • - in timpul primului an de viata testarea pentru fenilalanina ar trebui facuta saptamanal • - intre un an si 12 ani testarea ar trebui facuta de 2 ori pe luna • - dupa 12 ani o data pe luna • - la femeile insarcinate care au PKU de doua ori pe saptamana.

• Testul, de obicei practicat intre a 8 -a si a 14 -a zi de viata, consta in dozarea fenilalaninei plecand de la cateva picaturi de sange ale copilului, recoltate pe hartie de filtru apoi puse in contact cu o cultura de bacterii a caror crestere este stimulata de catre fenilalanina, cresterea bacteriana fiind proportionala cu concentratia acesteia in sange. In caz de rezultat pozitiv (concentratie de fenilalanina mai mare de 20 miligrame pe mililitru), diagnosticul este confirmat prin alte examene mai precise,

• Excesul de fenilalanină este transformat în fenilcetone (în special în acid fenilpiruvic) care sunt excretate prin urină (de aici şi numele bolii). Transpiraţia şi urina indivizilor bolnavi au un miros specific datorat prezenţei de cetone. • Prezenta cetonelor se realizeaza cu Fe. Cl 3

• cea mai „revoluţionară“ metodă folosită în depistarea bolilor genetice de metabolism a fost realizată prin spectroscopia de masa în tandem (tandem mass spectroscopy – MS/MS), metodă auto mată prin care pot fi detectate majoritatea amino acidopatiilor, aciduriile organice.

• O etapă importantă în algoritmul de diagnostic este reprezentată de excluderea unui defi cit de sinteză sau reciclare al biopterinei (se va face testul de încărcare cu biopterină; Se determină • pterineleîn urină • activitatea dihidropterin reductazei, • In plus se va face analiza genetică pentru FAH. Bolnaviicu fenilcetonurie au valori foarte mari ale fenilalaninei (peste 10 mg/dl sau 600 μmol/l). Cei cu formă benignă de hiperfenilalaninemie (prin defi cit parţial al FAH) au valori ale fenilalanineiîntre 6 -10 mg/dl (360 -600 μmol/l). Dacă testul cu tetrahidrobiopterină (BH 4) este pozitiv diagnosticul este de anomalie a metabolismului biopterinei • Testul de încărcare cu BH 4 determină scăderea marcatã a fenilalaninemiei la 6 ore dupã adminis trare.

Hipotiroidia congenitala • Hipotiroidia congenitala (sau hipotiroidism congenital, in engleza: Congenital Hypothyroidism) este un sindrom cauzat de insuficienta aprovizionare a ţesuturilor cu hormoni tiroidieni la nou nascuti. Aceasta se poate întâmpla din cauza unui defect anatomic la nivelul glandei tiroide, o eroare înnăscuta a metabolismului tiroidian sau datorita deficitului de iod.

• Momentul screening-ului tiroidian va ţine cont de „surge-ul” TSH-ului, care survine imediat după naştere şi se repercută ulterior şi la nivelul HT periferici. • Acest tip de screening reprezintă cel mai sensibil indicator pentru detectarea timpurie a HC primar clinic sau subclinic, permanent sau tranzitoriu.

• Screening-ul, cu determinare iniţiala a TSH-ului este preferat celui cu T 4 în ţările cu deficit iodat Dezavantaje. Screening-ul neonatal cu dozare iniţială a TSH-ului nu poate identifica copiii cu: • hipotiroidism secundar/central (prevalenţa de circa 1/100. 000 nou-născuţi) • copiii hipotiroidieni cu hipotiroxinemie şi creştere tardivă a TSH-ului (aproximativ 10% din nou-născuţii hipotiroidieni), frecventă la copiii cu greutate mai mică de 2500 G la naştere , sau la cei cu greutate foarte mică la naştere cu G<1500 G • deficitul de TBG, anomalie fără consecinţe tiroidiene clinice. • Sensibilitatea acestei metode de screening este de 97, 5%, iar specificitatea de 99%.

• Screening-ul cu determinarea iniţiala a T 4. • Valoarea T 4 este determinată în toate probele prelevate iniţial pe hîrtie de filtru, TSH ul fiind evaluat la cei cu valori ale T 4 < 10. • Screening-ul se poate efectua imediat postnatal în prima şi in a 2 a zi de viaţă. • Valoarea T 4 este mai puţin influenţată de creşterea TSH-ului, care survine imediat după tăierea cordonului ombilical în primele 24 de ore. De aceea, rezultatele fals-pozitive ale metodei sunt mai puţine. Avantaje. Depistează copiii cu valori de T 4 scăzute în dry-spot cauzate de: • hipotiroidism primar (prevalenţă de 1/3. 000 – 1/4. 000 din nounăscuţi) • hipotiroidism central (valori scăzute sau la limita inferioară a normalului pentru T 4 cu concentraţii normale TSH; prevalenţă de 1/50. 000 nou-născuţi) • valori scăzute ale TBG (prevalenţă de 1/5. 000 -1/10. 000 din nounăscuţi). • Dezavantaje. Metoda nu detectează cazurile cu valori iniţial normale de T 4 şi creştere tardivă a TSH-ului.

Screening-ul iniţial utilizând valoarea TSH şi T 4. • Reprezintă idealul de abordare al screening-ului, dar implică costuri mari. • Metoda are sensibilitate de 98% şi o specificitate mai mare de 99% pentru toate formele de HC. • determinare iniţială a TSH reprezintă cel mai specific test pentru HC, dar nu poate detecta anumite situaţii (cauzele centrale de hipotiroidie congenitală) • determinare iniţială a T 4 reprezintă o determinare mai puţin specifică, atât pentru diagnosticarea HC primare cât şi secundare • Nu există în momentul de faţă un consens referitor la metoda optimă de screening.

• Testarea se repeta imediat daca: • specimen de proasta calitate, sânge insuficient, formular incomplet sau datele demografice sunt incorecte. • Un screening anterior presupus pozitiv. • Se repeta la 14 zile daca primul NNS: • Testul s-a recoltat la mai putin de 48 de ore de viata – testele pentru fenilcetonurie sau boala siropului de artar pot fi fals negative pentru ca nivelul seric al aminoacizilor poate fi normal la nastere. • Nou-nascutii care au primit tratament antibiotic – repeta testul dupa 24 de ore de la ultima doza de antibiotic. Daca nou nascutul este externat înainte de 24 de ore, testul se repeta la externare si la 14 zile.