FENFLURAMINE AND CBD IN DRAVET SYNDROME L Carmant
FENFLURAMINE AND CBD IN DRAVET SYNDROME L. Carmant, MD Neurologist CHU Sainte-Justine, Université de Montréal
PLAN • Introduction • CBD for drug resistant epilepsy • CBD for Dravet Syndrome • Fenfluramine’s historical perspective • Recent data • Introduction • CBD pour les épilepsies pharmaco-résistantes • CBD pour le syndrome de Dravet • Historique de la fenfluramine • Données récentes
INTRODUCTION • Loss of function mutation of SCN 1 A (80%) • Affects 1/15 700 individuals • No approved drug in the USA • 15 -20% mortality rate • 80% ont une mutation avec perte de fonction dans le gène SCN 1 A • Affecte 1/15 700 personnes • Pas de traitement spécifique • 15 -20% de mortalité
CBD for epilepsy • Cannabis contains 80 phytocannabinoids • THC and CBD have had the most attention due to their high concentration in the plant • Cannabis contient 80 phytocannabinoides • THC et CBD ont reçu l’attention car en forte concentration dans la plante
CBD for epilepsy • THC is the psychoactive compound • In animal models has both antiseizure and proseizure effects • Use of cannabis has a whole plant limited by its adverse effects on brain development • THC est la composante psychoactive • Dans les modèles animaux, il est parfois anti, parfois proconvulsivant • L’usage du cannabis entier est limité par ses possibles répercussion sur le cerveau en développement
CBD for epilepsy • Interest for CBD was initially based on anecdotal cases and media reports but already targetting DS • Animal studies strongly support the anticonvulsant effect • L’intérêt sur le CBD était initialement basé sur des cas anecdotiques et sur les médias qui parlait déjà de DS • Étude animale appuient l’effet anticonvulsivant
CBD for epilepsy
CBD for epilepsy Prospective Open-label 11 US centers 1 -30 years of age Drug resistant with at least 4 seizures per month • Stable meds for 4 weeks • • • Prospective Ouverte 11 centres US 1 -30 ans d’âge Résistant au traitement avec au moins 4 crises par mois • Médication stable depuis 4 semaines • • •
CBD for epilepsy • 4 -week baseline pre • Période de 4 semaines CBD pré-CBD • CBD oil 99% pure at 100 • Utilisation huile CBD mg/ml pure à 99% 100 mg/ml • Start 2 -5 mg/kg/day and • Dose de 2 -5 mg/kg/j titrate up to 25 augmentant and 25 mg/kg/day even 50 if mg/kg/j et même 50 si well tolerated nécessaire et toléré
CBD for epilepsy • Primary Outcomes – Safety – Tolerability – Seizure outcome = % change in seizure frequency • Secondary outcomes – Potential interactions with of AED’s • Issus primaires – Sécurité – Tolérabilité – Changement fréquence des crises en % par individu • Issus secondaires – Interactions avec les AEDs
CBD for epilepsy
CBD for epilepsy 214 patients enrolled 162 for safety analysis 137 for efficacy analysis Median reduction 36. 7% 5 pts motor sz free/2 sz free Greatest reduction focal sz 55 - atonic 54. 3 - tonic 36. 5 TC 16% • CLB predicted better response • Dravet subgroup did particularly well • • 214 patients inclus • 162 pour analyse tolérabilité • 137 pour analyse efficacité • Réduction moyenne de 36. 7% • 5 pts libres de crises motrices/2 libres de crises • Crises focales 55 - atonique 54. 3 - tonique 36. 5 - TC 16% • CLB potentie l’effet • Dravet répond bien
CBD for epilepsy Only 5 of 162 patients stopping due to AE Seulement 5 ont cessé pour des ES
CBD for epilepsy • • Dravet 2 -18 years old 4 -week baseline 2 -week escalation 12 -week stable 10 -day taper 4 -week safety f-up CBD 100 mg/ml ad 20 mg/kg/d over 14 d. Dravet entre 2 -18 ans 4 semaines de base 2 semaines titration 12 semaines maintenance • 10 jours de sevrage • 4 semaines de f-up • CBD 20 mg/kg/j 100 mg/ml • •
CBD for epilepsy • Percentage change in seizure frequency per 28 days • Caregiver Global Impression of Change • QOLCIE • Sleep Questionnaire • Vineland Questionnaire • Pourcentage de modification de la fréquence des crises par 28 jours • CGIC • QOLCIE • Sommeil • Comportement adaptatif
CBD for epilepsy 177 patients screened 120 randomized Mean age 9. 8 years 52% males 12 patients withdrew 9 in CBD, 3 in placebo group • 105/108 entered open label study • • • 177 patients évalués 120 randomisés Age moyen 9. 8 ans 52% garçons 12 abandons: 9 CBD- 3 placebo • 105/108 phase ouverte • • •
CBD for epilepsy • Reduction of 38. 9% vs 13. 3% in favor of CBD • This was observed in the first month of maintenance • GCIC improved in 62% vs 34% • No difference in sleep, QOLCIE and Vineland • Diminution de 38. 9 vs 13. 3% pour le CBD • Dès le 1 er mois de la phase de maintenance • GCIC amélioré de 62 vs 34% • Pas de modification du sommeil, QOLCIE ou Vineland
CBD for epilepsy • AE in 93% vs 75% • ES 93 vs 75% • 8 pts withdrew in CBD group vs 1 placebo • 8 retraits dans le groupe CBD vs 1 • Dose reduction relieved AE in 9/10 patients • Réduction des doses diminuent les ES 9/10 • Elevated LFT with VPA • Augmentation AST avec VPA
STE-JUSTINE EXPERIENCE • 43 registered patients at HSJ • 2 in Rouyn Noranda • 1 at MCH • Much lower doses needed and tolerated with 20/1 ratio • 30/43 still included • 1 Dravet dropped out • 2 SCN 1 A mutations, 1 continuing • 46 patients dans le registre québecois • 2 de Rouyn • 1 MCH • Plus petites doses requises et tolérées avec le 20/1 • 30/43 HSJ encore inclus • 1 Dravet a quitté • 2 mutations SCN 1 A dont 1 a quitté
Fenfluramine • Fenfluramine is an amphetamine like drug part of an antiobesity drug • Withdrew in 1997 due to valvular heart disease and pulmonary hypertension • In Belgium a group of 12 patients remained on the drug by Royal Decree • Review of their files in 2010 was published • C’est un dérivé de l’amphétamine utilisé pour traiter l’obésité • Retirer du marché en 1997 en raison de maladie cardiaque valvulaire et HTTP • En Belgique un groupe de 12 patients demeurent sous traitement par Decret Royal • Une révision de leur dossier faite en 2010
Fenfluramine • 7 girls- 5 boys • 11/12 with SCN 1 A mutations • Mean age in 2010 = 19 (335) • Mean age fenfluramine onset 8 years (1 -16) • Mean dose 0. 34 mg/kg/d (0. 12 - 0. 9) • Always combined with VPA • 7 filles- 5 gars • 11/12 avec mutation SCN 1 A • Age moyen en 2010= 19 ans (3 -35) • Age du début fenfluramine 8 ans (1 -16) • Dose moyenne 0. 34 mg/kg/j (0. 12 -0. 9) • En combinaison avec VPA
Fenfluramine • Only 2 patients had stopped: – 1 due to no effect – 1 due to sz freedom • 7/10 on had been sz free for the past year with a mean of 6 years and 7 months • 6 within 3 days of meds • 2 patients no effect • 1 patient partial effect • 2 patients ont arrêté: – 1 pas effet – 1 libre de crise • 7/10 libre de crise dans la dernière année avec en moyenne 6. 7 ans • 6 patients en 3 jours de traitement • 2 patients pas d’effet mais continuent • 1 avec effet partiel
Fenfluramine • Yearly U/S and cardiac consult • No pulmonary hypertension • 2 children with asymptomatic heart valve thickening • 2 patients had weight below 3 rd percentile. None had height below 3 rd percentile • Echo et consult cardio annuellement • Pas d’HTTP • 2 enfants avec épaississement des valves cardiaques mais asymptomatiques • 2 patients avec poids sous le 3 e percentile. Personne avec taille sous le 3 e percentile
Fenfluramine • Rapid and sustained effect • No cardiac complication with up to 27 years of fup • Effet soutenu à long terme • Pas de complication cardiaque avec plus de 27 ans de suivi
Fenfluramine • Previous dose 60 -120 mg per day • 3268 patients vs 2017 controls • Aortic valve regurgitation 9. 6 vs 3. 9% mild or greater • Mitral valve regurgitation 3. 1 vs 2. 5% moderate or greater • Dose obésité 60 - 120 mg par jour • 3268 patients vs 2017 controles • Régurgitation légère ou plus de valve aortique chez 9. 6 vs 3. 9% • Régurgitation modérée ou plus de la valve mitrale chez 3. 1 vs 2. 5%
Fenfluramine • 9 prospective patients • 1. 5 year f-up • 0. 25 -1 mg/kg/d max 20 mg • 9 patients prospectifs • 1. 5 ans de f-up • 0. 25 - 1 mg/kg/j max 20 mg
STE-JUSTINE EXPERIENCE • 6 patients • 2 in 1501 and 4 1504 • All in open-label extension • All have shown significant improvement in seizure frequency • 2 have seen recurrences at 0. 2 mg/kg/day • 6 patients • 2 dans 1501 et 4 dans 1504 • Tous dans phase ouverte • Tous vont mieux au niveau des crises • 2 ont eu des récurrences à 0. 2 mg/kg/j
CONCLUSION • Fenfluramine seems to be most effective • Approved for children 2 and above • Use in younger children might modify disease course completely • CBD is not as clear, role of THC to be determined • Fenfluamine semble être très efficace • Approuvé pour les enfants de plus de 2 ans • Utilisation avant 2 ans pourrait modifier le décours de la maladie • CBD n’a pas un impact si marqué. Mais rôle du THC doit être défini.
- Slides: 35