FENFLURAMINE AND CBD IN DRAVET SYNDROME L Carmant

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FENFLURAMINE AND CBD IN DRAVET SYNDROME L. Carmant, MD Neurologist CHU Sainte-Justine, Université de

FENFLURAMINE AND CBD IN DRAVET SYNDROME L. Carmant, MD Neurologist CHU Sainte-Justine, Université de Montréal

PLAN • Introduction • CBD for drug resistant epilepsy • CBD for Dravet Syndrome

PLAN • Introduction • CBD for drug resistant epilepsy • CBD for Dravet Syndrome • Fenfluramine’s historical perspective • Recent data • Introduction • CBD pour les épilepsies pharmaco-résistantes • CBD pour le syndrome de Dravet • Historique de la fenfluramine • Données récentes

INTRODUCTION • Loss of function mutation of SCN 1 A (80%) • Affects 1/15

INTRODUCTION • Loss of function mutation of SCN 1 A (80%) • Affects 1/15 700 individuals • No approved drug in the USA • 15 -20% mortality rate • 80% ont une mutation avec perte de fonction dans le gène SCN 1 A • Affecte 1/15 700 personnes • Pas de traitement spécifique • 15 -20% de mortalité

CBD for epilepsy • Cannabis contains 80 phytocannabinoids • THC and CBD have had

CBD for epilepsy • Cannabis contains 80 phytocannabinoids • THC and CBD have had the most attention due to their high concentration in the plant • Cannabis contient 80 phytocannabinoides • THC et CBD ont reçu l’attention car en forte concentration dans la plante

CBD for epilepsy • THC is the psychoactive compound • In animal models has

CBD for epilepsy • THC is the psychoactive compound • In animal models has both antiseizure and proseizure effects • Use of cannabis has a whole plant limited by its adverse effects on brain development • THC est la composante psychoactive • Dans les modèles animaux, il est parfois anti, parfois proconvulsivant • L’usage du cannabis entier est limité par ses possibles répercussion sur le cerveau en développement

CBD for epilepsy • Interest for CBD was initially based on anecdotal cases and

CBD for epilepsy • Interest for CBD was initially based on anecdotal cases and media reports but already targetting DS • Animal studies strongly support the anticonvulsant effect • L’intérêt sur le CBD était initialement basé sur des cas anecdotiques et sur les médias qui parlait déjà de DS • Étude animale appuient l’effet anticonvulsivant

CBD for epilepsy

CBD for epilepsy

CBD for epilepsy Prospective Open-label 11 US centers 1 -30 years of age Drug

CBD for epilepsy Prospective Open-label 11 US centers 1 -30 years of age Drug resistant with at least 4 seizures per month • Stable meds for 4 weeks • • • Prospective Ouverte 11 centres US 1 -30 ans d’âge Résistant au traitement avec au moins 4 crises par mois • Médication stable depuis 4 semaines • • •

CBD for epilepsy • 4 -week baseline pre • Période de 4 semaines CBD

CBD for epilepsy • 4 -week baseline pre • Période de 4 semaines CBD pré-CBD • CBD oil 99% pure at 100 • Utilisation huile CBD mg/ml pure à 99% 100 mg/ml • Start 2 -5 mg/kg/day and • Dose de 2 -5 mg/kg/j titrate up to 25 augmentant and 25 mg/kg/day even 50 if mg/kg/j et même 50 si well tolerated nécessaire et toléré

CBD for epilepsy • Primary Outcomes – Safety – Tolerability – Seizure outcome =

CBD for epilepsy • Primary Outcomes – Safety – Tolerability – Seizure outcome = % change in seizure frequency • Secondary outcomes – Potential interactions with of AED’s • Issus primaires – Sécurité – Tolérabilité – Changement fréquence des crises en % par individu • Issus secondaires – Interactions avec les AEDs

CBD for epilepsy

CBD for epilepsy

CBD for epilepsy 214 patients enrolled 162 for safety analysis 137 for efficacy analysis

CBD for epilepsy 214 patients enrolled 162 for safety analysis 137 for efficacy analysis Median reduction 36. 7% 5 pts motor sz free/2 sz free Greatest reduction focal sz 55 - atonic 54. 3 - tonic 36. 5 TC 16% • CLB predicted better response • Dravet subgroup did particularly well • • 214 patients inclus • 162 pour analyse tolérabilité • 137 pour analyse efficacité • Réduction moyenne de 36. 7% • 5 pts libres de crises motrices/2 libres de crises • Crises focales 55 - atonique 54. 3 - tonique 36. 5 - TC 16% • CLB potentie l’effet • Dravet répond bien

CBD for epilepsy Only 5 of 162 patients stopping due to AE Seulement 5

CBD for epilepsy Only 5 of 162 patients stopping due to AE Seulement 5 ont cessé pour des ES

CBD for epilepsy • • Dravet 2 -18 years old 4 -week baseline 2

CBD for epilepsy • • Dravet 2 -18 years old 4 -week baseline 2 -week escalation 12 -week stable 10 -day taper 4 -week safety f-up CBD 100 mg/ml ad 20 mg/kg/d over 14 d. Dravet entre 2 -18 ans 4 semaines de base 2 semaines titration 12 semaines maintenance • 10 jours de sevrage • 4 semaines de f-up • CBD 20 mg/kg/j 100 mg/ml • •

CBD for epilepsy • Percentage change in seizure frequency per 28 days • Caregiver

CBD for epilepsy • Percentage change in seizure frequency per 28 days • Caregiver Global Impression of Change • QOLCIE • Sleep Questionnaire • Vineland Questionnaire • Pourcentage de modification de la fréquence des crises par 28 jours • CGIC • QOLCIE • Sommeil • Comportement adaptatif

CBD for epilepsy 177 patients screened 120 randomized Mean age 9. 8 years 52%

CBD for epilepsy 177 patients screened 120 randomized Mean age 9. 8 years 52% males 12 patients withdrew 9 in CBD, 3 in placebo group • 105/108 entered open label study • • • 177 patients évalués 120 randomisés Age moyen 9. 8 ans 52% garçons 12 abandons: 9 CBD- 3 placebo • 105/108 phase ouverte • • •

CBD for epilepsy • Reduction of 38. 9% vs 13. 3% in favor of

CBD for epilepsy • Reduction of 38. 9% vs 13. 3% in favor of CBD • This was observed in the first month of maintenance • GCIC improved in 62% vs 34% • No difference in sleep, QOLCIE and Vineland • Diminution de 38. 9 vs 13. 3% pour le CBD • Dès le 1 er mois de la phase de maintenance • GCIC amélioré de 62 vs 34% • Pas de modification du sommeil, QOLCIE ou Vineland

CBD for epilepsy • AE in 93% vs 75% • ES 93 vs 75%

CBD for epilepsy • AE in 93% vs 75% • ES 93 vs 75% • 8 pts withdrew in CBD group vs 1 placebo • 8 retraits dans le groupe CBD vs 1 • Dose reduction relieved AE in 9/10 patients • Réduction des doses diminuent les ES 9/10 • Elevated LFT with VPA • Augmentation AST avec VPA

STE-JUSTINE EXPERIENCE • 43 registered patients at HSJ • 2 in Rouyn Noranda •

STE-JUSTINE EXPERIENCE • 43 registered patients at HSJ • 2 in Rouyn Noranda • 1 at MCH • Much lower doses needed and tolerated with 20/1 ratio • 30/43 still included • 1 Dravet dropped out • 2 SCN 1 A mutations, 1 continuing • 46 patients dans le registre québecois • 2 de Rouyn • 1 MCH • Plus petites doses requises et tolérées avec le 20/1 • 30/43 HSJ encore inclus • 1 Dravet a quitté • 2 mutations SCN 1 A dont 1 a quitté

Fenfluramine • Fenfluramine is an amphetamine like drug part of an antiobesity drug •

Fenfluramine • Fenfluramine is an amphetamine like drug part of an antiobesity drug • Withdrew in 1997 due to valvular heart disease and pulmonary hypertension • In Belgium a group of 12 patients remained on the drug by Royal Decree • Review of their files in 2010 was published • C’est un dérivé de l’amphétamine utilisé pour traiter l’obésité • Retirer du marché en 1997 en raison de maladie cardiaque valvulaire et HTTP • En Belgique un groupe de 12 patients demeurent sous traitement par Decret Royal • Une révision de leur dossier faite en 2010

Fenfluramine • 7 girls- 5 boys • 11/12 with SCN 1 A mutations •

Fenfluramine • 7 girls- 5 boys • 11/12 with SCN 1 A mutations • Mean age in 2010 = 19 (335) • Mean age fenfluramine onset 8 years (1 -16) • Mean dose 0. 34 mg/kg/d (0. 12 - 0. 9) • Always combined with VPA • 7 filles- 5 gars • 11/12 avec mutation SCN 1 A • Age moyen en 2010= 19 ans (3 -35) • Age du début fenfluramine 8 ans (1 -16) • Dose moyenne 0. 34 mg/kg/j (0. 12 -0. 9) • En combinaison avec VPA

Fenfluramine • Only 2 patients had stopped: – 1 due to no effect –

Fenfluramine • Only 2 patients had stopped: – 1 due to no effect – 1 due to sz freedom • 7/10 on had been sz free for the past year with a mean of 6 years and 7 months • 6 within 3 days of meds • 2 patients no effect • 1 patient partial effect • 2 patients ont arrêté: – 1 pas effet – 1 libre de crise • 7/10 libre de crise dans la dernière année avec en moyenne 6. 7 ans • 6 patients en 3 jours de traitement • 2 patients pas d’effet mais continuent • 1 avec effet partiel

Fenfluramine • Yearly U/S and cardiac consult • No pulmonary hypertension • 2 children

Fenfluramine • Yearly U/S and cardiac consult • No pulmonary hypertension • 2 children with asymptomatic heart valve thickening • 2 patients had weight below 3 rd percentile. None had height below 3 rd percentile • Echo et consult cardio annuellement • Pas d’HTTP • 2 enfants avec épaississement des valves cardiaques mais asymptomatiques • 2 patients avec poids sous le 3 e percentile. Personne avec taille sous le 3 e percentile

Fenfluramine • Rapid and sustained effect • No cardiac complication with up to 27

Fenfluramine • Rapid and sustained effect • No cardiac complication with up to 27 years of fup • Effet soutenu à long terme • Pas de complication cardiaque avec plus de 27 ans de suivi

Fenfluramine • Previous dose 60 -120 mg per day • 3268 patients vs 2017

Fenfluramine • Previous dose 60 -120 mg per day • 3268 patients vs 2017 controls • Aortic valve regurgitation 9. 6 vs 3. 9% mild or greater • Mitral valve regurgitation 3. 1 vs 2. 5% moderate or greater • Dose obésité 60 - 120 mg par jour • 3268 patients vs 2017 controles • Régurgitation légère ou plus de valve aortique chez 9. 6 vs 3. 9% • Régurgitation modérée ou plus de la valve mitrale chez 3. 1 vs 2. 5%

Fenfluramine • 9 prospective patients • 1. 5 year f-up • 0. 25 -1

Fenfluramine • 9 prospective patients • 1. 5 year f-up • 0. 25 -1 mg/kg/d max 20 mg • 9 patients prospectifs • 1. 5 ans de f-up • 0. 25 - 1 mg/kg/j max 20 mg

STE-JUSTINE EXPERIENCE • 6 patients • 2 in 1501 and 4 1504 • All

STE-JUSTINE EXPERIENCE • 6 patients • 2 in 1501 and 4 1504 • All in open-label extension • All have shown significant improvement in seizure frequency • 2 have seen recurrences at 0. 2 mg/kg/day • 6 patients • 2 dans 1501 et 4 dans 1504 • Tous dans phase ouverte • Tous vont mieux au niveau des crises • 2 ont eu des récurrences à 0. 2 mg/kg/j

CONCLUSION • Fenfluramine seems to be most effective • Approved for children 2 and

CONCLUSION • Fenfluramine seems to be most effective • Approved for children 2 and above • Use in younger children might modify disease course completely • CBD is not as clear, role of THC to be determined • Fenfluamine semble être très efficace • Approuvé pour les enfants de plus de 2 ans • Utilisation avant 2 ans pourrait modifier le décours de la maladie • CBD n’a pas un impact si marqué. Mais rôle du THC doit être défini.