Felice Nava MD Ph D Direttore U O

+ Felice Nava, MD, Ph. D Direttore U. O. Sanità Penitenziaria Area Dipendenze, Azienda ULSS 6 Euganea, Padova Le Basi Neurobiologiche dell’Addiction Milano, 30 Gennaio 2020

COME SI DIVENTA DIPENDENTI?

MALATTIA?

SINTOMO?

LE DIPENDENZE PATOLOGICHE: LE PROSPETTIVE La malattia: Patologia ad eziologia multifattoriale a decorso cronico con remissioni e ricadute Il comportamento: - Perdita di controllo sull’uso; - Craving; - Uso delle sostanze nonostante le conseguenze negative La neurobiologia: Comportamento appreso indotto dall’uso cronico delle sostanze alla cui base sono presenti precise alterazioni del sistema della motivazione e della gratificazione

NON VI PUO’ ESSERE DIPENDENZA SENZA VULNERABILITA’ I Fattori di Vulnerabilità dell’Addiction 1 1. Neurobiology of addictive behaviours and its relationship to methadone maintenance. Stimmel B. , Kreek M. J. Mt. Sinai J. Med. 2000 67: 375 -380.

LO SVILUPPO CEREBRALE Gotay et al. , 2004, PNAS, 101: 8174 -8179

L’ADOLESCENZA E L’ADDICTION 1. 8% % in each age group who develop first time dependence 1. 6% TOBACCO 1. 4% THC ALCOHOL 1. 2% 1. 0% 0. 8% 0. 6% 0. 4% 0. 2% 0. 0% 5 10 15 21 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Age at tobacco, at alcohol and at cannabis dependence as per DSM IV NIAAA National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions, 2003

IL VALORE TRANCULTURALE DELLA NEUROBIOLOGIA Le Teorie Neurobiologiche dell’Addiction L’addiction è un disordine…: Teoria Meccanismi Autori di Riferimento 1. Genetico Vulnerabilità Schuckitt 2. Del Piacere Sensitizzazione. Incentiva Robinson & Berridge 3. Della Memoria Condizionamento - Compulsione Everitt & Robbins 4. Stress Correlato Allostasi vs. Omestasi Koob & Le. Moal 5. Della Motivazione e della Scelta Ipofrontalità Volkow 6. Attaccamento Relazione Caretti

1. LA GENETICA DELL’ADDICTION

ADDICTION, LIKE CARDIOVASCULAR DISEASE HAS GENETIC CONTRIBUTORS DRUG ABUSE CARDIOVASCULAR DISEASE - CYP 2 A 6 (nicotine metabolism) tobacco dependence - APO-E (Apolipoprotein E) coronary artery disease - FAAH – Fatty Acid Amide Hydrolase (endogenous cannabinoids regulator) cannabis abuse - LOX 1 – (Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor) coronary artery disease in Caucasian woman - Mu-opioid receptor polymorphisms heroin addiction modified from NIDA

LA GENETICA DELL’ADDICTION: CONCORDANZA NEI GEMELLI Kendler et al. , 1998

LA GENETICA DELL’ADDICTION: AMBIENTE VS GENI True et al. , 1999

Virginia Kelley, was married five times, twice to the same man

Bill Clinton Roger Clinton

2. PIACERE = SENSITIZZAZIONE-INCENTIVA STIMONALI NATURALI = SOSTANZE D’ABUSO

USO CRONICO = DOPAMINA E SALIENZA INCENTIVA

3. MEMORIA = CONDIZIONAMENTO - COMPULSIONE Dopamina (DA) Glutammato (Glu) • Le Sostanze d’Abuso e i comportmenti compulsivi incrementano il rilascio di DA • Gratificazione • “e’ importante!” • “la voglio!” • PFC < NA < VTA • Le Sostanze d’Abuso e i comportamenti compulsivi influenzano il rilascio di Glu • Memoria degli effetti (ricerca della sostanza) • “ok, la ricorderò” • “bene, la cercherò” • PFC > NA

LA RICADUTA E’ UNA QUESTIONE DI MEMORIA… Tre condizioni favoriscono la ricaduta: 1. la sostanza (rilascio DA) 2. l’esposizione agli stimoli (rilascio GLU) 3. stress (rilascio CRF)

4. USO CRONICO = ASSE DELLO STRESS (OMEOSTASI VS. ALLOSTASI) IL RUOLO DELLO STRESS NEL CONSUMO DI SOSTANZE • L’uso cronico di sostanze e l’astinenza induce una attivazione del sistema “anti-reward” in grado di bilanciare l’eccesso del rilascio di dopamina (con un aumento del rilascio dell’ormone dello stress: CRF, noraepinefrina, vaopressina, orexina, dinorfina e una diminuzione del rilascio di neurpeptide Y e nocicettina) • Il cervello diventa “dipendente” non è più in grado di mantenere la normale “omeostasi” neurotrasmettioriale • Il cervello reagisce attraverso un sistema “allostatico” in grado di alterare il “set point” della soglia edonica

Kakko et al. , 2019

Kakko et al. , 2019

5. ADDICTION: IPOFRONTALITA’ L’USO CRONICO DETERMINA UNA RIDUZIONE DEI RECETTORI D 2 DELLA DOPAMINA E UNA IPOFRONTALITA’

LE CONSEGUENZE DELL’USO CRONICO • “myopia for the future, ” cognitive impulsiveness: - gratificazione immediata - insensibilità alle conseguenze negative (e positive); • craving

6. LA NEUROBIOLOGIA DELL’ATTACCAMENTO La relazione di attaccamento è in grado di condurre a cambiamenti delle strutture neurobiologiche (Schore, 2001; 2002; Siegel, 2001)

STIMOLO “SORRISO”: ATTACCAMENTO SICURO vs. INSICURO (DISTANZIANTE) Strathearn et al. , 2008

STIMOLO “PIANTO”: ATTACCAMENTO SICURO vs. INSICURO (DISTANZIANTE) Strathearn et al. , 2008

STIMOLO “MIO BIMBO” “ALTRO BIMBO””: ATTACCAMENTO SICURO vs. INSICURO (DISTANZIANTE) Strathearn et al. , 2008

LE BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA (1) La Progressione della Dipendenza 1 Fase iniziale: Uso occasionale, cambiamenti neuroplastici transitori Fase intermedia: Uso ricorrente, fenomeni neuroplastici piu stabili Fase finale: Uso compulsivo, modificazioni neuroplastiche stabili 1. Neural system of reinforcement for drug ddiction: from actions to habits to compulsion. Everitt B. J. , Robbins T. W. , J. Neurosci. 2005; 11: 1486 -1489

LE BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA (2) La Fase Iniziale dell’Uso: Il Rinforzo Positivo (Social use)1 -2 Rinforzo positivo : Iper-stimolazione dei recettori mu oppioidi Liberazione di dopamina nel circuito mesolimbico-corticale Sintesi di geni precoci che creano “memoria” sugli effetti della sostanza Effetti euforizzanti 1. Neurobiology of dysregulated motivational systems in drug addiction. Scott E. , Koob G. , Future Neurol. 2010; 5: 393401 2. A behavioural/systems approach to the neuroscience of drug addiction. White F. J. , J. Neurosci. 2002; 22: 3303 -3305

LE BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA (3) La Fase Intermedia dell’uso: La Ricaduta (Regulated relapse) 1 -2 Nel tempo le sostanze d’abuso producono effetti euforizzanti sempre più ridotti (tolleranza agli effetti) a causa della: • Ridotta sensibilità del circuito alle stimolazioni mediate dai recettori mu • Aumento della trascrizione genica delle dinorfine che - attraverso gli effetti mediati dai recettori kappa - producono un “abbassamento” del tono dopaminergico 1. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nestler E. J. , Rev. Neurosci. , 2002; 2: 119 -128 2. Historical review: molecular and cellular mechanism of opiate and cocaine addiction. Nestler E. J. , Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210 -218

LE BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA (4) La Fase Finale dell’Uso: Il Craving e la Ricerca Compulsiva della Sostanza (Compulsive relapse) Cambiamenti neuroplastici stabili mediati dal CREB (c-AMP –Related- Element-Binding) conseguente attivazione stabile del sistema dinorfina (recettori Kappa degli oppioidi). Il cambiamento neuroplastico indotto si traduce dal punto di vista comportamentale al craving e all’uso compulsivo della sostanza (ricaduta). Conseguente alterazione del rapporto omeostatico tra recettori mu (regolazione del tono affettivo verso il polo euforico) e Kappa (polo anedonico/disforico)

LE BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA (5) I meccanismi neurobiologici della ricaduta • Con il progredire della dipendenza il comportamento di ricerca e assunzione di sostanza inizialmente sostenuta dalla ricompensa, passa dal controllo dello striato ventrale e della corteccia frontale a quello dello striato dorsale • Il comportamento viene “memorizzato” come comportamento svincolato dall’obiettivo (habit) e quindi difficilmente controllabile delle aree frontali corteccia frontale

I SISTEMI NEUROBIOLOGICI DELLA DIPENDENZA: LE BASI RAZIONALI DEL TRATTAMENTO Key pharmacological systems: - sistema oppioide - Sistema GABA - Sistema cannabinoide - sistema glutamatergico - sistema serotoninergico - asse HPA Key behavioural interventions: - cm - analisi funzionale - gestione del craving - cue esposure - ristruttrazione cognitiva

Felice A. Nava, MD, Ph. D Direttore U. O. Sanità Pentienziaria Azienda ULSS 16 Padova Tel. 049 -8214904 Fax 049 -8214908 felicealfonso. nava@aulss 6. veneto. it Direttore Comitato Scientifico Nazionale Fe. Der. Ser. D www. federserd. it http: //www. felice-nava. it felice. nava@icloud. com