FEJLDTT A PAJZSMIRIGY GYGYSZAT AZ ELMLT 50 VBEN
FEJLŐDÖTT A PAJZSMIRIGY GYÓGYÁSZAT AZ ELMÚLT 50 ÉVBEN? Dr. Földes János Szt. János Kórház
Új irányzatok a betegségek aetiopathogenesisének a kutatásában (1950 -2003) 1. Idegrendszer hatása a hypophysis – thyreoidea rendszer működésére 2. Stressz elmélet 3. Környezeti tényezők 4. Autoimmunitás 5. Molekuláris biológiai hatások Ezek összefüggésben való értékelése tette lehetővé a pajzsmirigy betegségekről alkotott tudásunk robbanásszerű fejlődését!
1951. 1956. Greer: A hypothalamus hypophysist szabályozó működésének kimutatása Gross, Pitt-Rivers: A T 3 felfedezése Rose, Witebsky: Kísérletes autoim. thyreoiditis kiváltása 1956. Roitt-Doniach: Pm. ellenes antitestek Hashimoto-thyreoiditisben 1956. 1962. 1966. Adams, Purves, Mc. Kenzie: LATS kimutatása B-kóros betegek szérumában Copp, Cameron: A calcitonin felfedezése Schally, Guillemin: TRH felfedezése 1970. Braverman: T 4®T 3 átalakulás szövetekben 1972. Volpe: Sejtes immunitás jelentősége autoim. thyr. betegségekben 1989. Nagayama: TSH receptor molekuláris szekvenciájának feltárása 1990. Nikoloff: Szenzitív TSH assay bevezetése a diagnosztikában 1994. Paschke: TSH receptor gén szomatikus mutációjának ismertetése 1996. Dai: Natrium-jodid symporter (NIS) karakterizálása és klónozása
Pajzsmirigybetegségek felismerésére adott lehetőségek 50 évvel ezelőtt 1. Betegségek egy része rátekintéssel felismerhető 2. Alapanyagcsere: sok tényező befolyásolja; hiba volna a Krogh meghatározásról, mint szűrő vizsgálatról lemondani; elegendő: klinikai képnek nem megfelelő esetben szérum fehérjéhez kötött jód vizsgálat elvégzése 3. Szé. feh. jód. : Óvatosság: jód kontamináció lehetősége 4. Pajzsmirigy 131 I felvétel: költséges, előző terápia sokáig befolyásolja értékét; vér össz radioaktivitás; 48/2 órás teszt (48 éve) 5. Hamolszky-teszt (46 éve) 6. Sze. koleszterin 7. EKG 8. Rtg
Pajzsmirigy diagnosztikában alkalmazott módszerek 2003 -ban Pajzsmirigy felvételi görbe Szcintigráfia (különböző izotópokkal) RIA-IRMA-IMA tesztek: T 4 -FT 4, T 3 -FT 3, TSH-s. TSH; TBG, Tg-Ab, TPO-Ab, TRAB, calcitonin, TRH-terheléses teszt, rh. TSH alkalmazása Vékonytű biopszia, immuncitológia UH, CT, MR, PET Vizelet jód ürítés
Pajzsmirigy göbök vizsgálatának fejlődése 1950 -59 Klinikai megfigyelés 1960 -69 Szcintigráfia 1970 -79 Ultrahang vizsgálat 1980 -89 Vékonytűbiopszia 1990 - Immuncitokémiai vizsgálatok
Szemléletváltozás Pajzsmirigy hormonszintek értékelésének a megváltozása 1. Hormonképzés megváltozása (hyper. - hypothyreosis) 2. Pajzsmirigy destructio következtében fokozott hormonkiáramlás (thyreoiditis) 3. Jatrogén okok (jód bevitel) 4. Pajzsmirigyhormont-kötő proteinek megváltozása (TBG, FDH) 5. Célszervek pajzsmirigyhormonra adott reagálóképességének megváltozása (pajzsmirigyhormon rezisztencia)
Golyva hypothyreosis Jódszegénység hatása a pajzsmirigy betegségeire cretenizmus multinod. -uninod golyva hyperthyreosis típusa pajzsmirigy carcinoma típusa graviditas - ujszülött
Kelet Jutland jód-bevitel 40 -70 mg/d Izland jód-bevitel 300 mg/d Basedow-kór 38, 9% 84, 4% Multinod. tox. golyva 47, 3% 6, 2% Soliter tox. adenoma 8, 6% 6, 9% Subacut thyreoiditis 4, 2% 2, 5% Lanberg, P. et al. J. Intern. Med 1991; 229: 45.
Papillaris/follicularis cc. ráta Ausztriában 1952 -1995 Periódus Jód Papill cc. % Follic cc. Papill/follic ráta ellátottság % 1952 -1959 IDA 17 83 0, 2 : 1 1970 -1975 r. IDA 54 46 1, 1 : 1 1984 -1989 r. IDA 72 28 2, 6 : 1 1990 -1995 ISA 80 20 4, 0 : 1 Lind, P. et al. Thyroid 2002; 10: 903.
Mi az autonom adenoma ? Egyetlen pajzsmirigysejt szomatikus mutációja indítja el azt a monoclonalis sejtszaporulatot amely végül göbképződést és adott esetben hyperfunctiot (toxicus adenoma) eredményez. A szoliter göbök tehát monoclonális adenomák.
Hogyan járul hozzá a jódszegénység a TSH-R mutációjához? Jódszegény területeken a pajzsmirigyet a TSH útján krónikusan enyhe stimuláció éri. Ez az ingerlés TSH dependens H 2 O 2 képzés és másodlagosan megnövekedett szabad gyök képződés útján mutagén környezetet teremt. A TSH megnövelve a sejt replicatiót, több mutáció fixálódik még annak kijavítása előtt és így megnövekszik a létrejött mutációk gyakorisága. Lehetséges, hogy a jódszegénység modulálja a mutáción átesett sejtek további fejlődését. Összegezve: Jódszegény területeken, ahol mérsékelten csökkent a jódbevitel, a jódszegénységnek kitett pajzsmirigyben a nagyobb mutagén terhelés és megnövekedett proliferatio felelőssé tehető a TSH-R gyakoribb mutációjáért. Corvillain, B. et al. Clin. Endocrinol. 2001; 55: 143. .
Basedow-kór aetiológiájának feltételezése 50 évvel ezelőtt Basedow-kórban a fokozott pajzsmirigyhormon elválasztás az adenohypophysis fokozott TSH elválasztásának a következménye. Ezek szerint a hyperthyreosis lényegében véve partialis hyperpituitarismus. Pont 50 évvel ezelőtt Werner S. C. vetette fel elsőként azt a gondolatot, hogy a hyperthyreosis nem az elülső lebeny közvetítésével keletkezik. Adams és Purves, majd Mc. Kenzie az 1956 -tól kezdődő évtizedben mutatták ki a Long-Acting Thyroid Stimulator-t.
TSH Receptor Antibody (TRAb) módszerek Ellenanyag TBII Funkció Gátolja 125 I kötődést (Thyroid binding receptorokhoz (nem különíti inhibiting immunoglob. ) el stimuláló és blokkoló antitesteket) TSAb Stimulálja a c. AMP (Thyroid stimulating képződést, jód felvételt Kimutatási módszer Receptor assay solubilis disznó vagy rh. TSH-R alkalmazásával Sejt bioassay (FRTL-5/ CHOTSH-R TSH indukálta %-os antibodies) c. AMP képzés növekedés (norm. -hoz viszonyítva) TBAb/TSAb Gátolja TSH indukálta c. AMP Sejt bioassay. TSH indukálta % (TSH receptor blocking képződést, jód felvételt, Tg. -os c. AMP képzés gátlása antibody) szintézist (norm. -hoz viszonyítva) TGI Pm. sejt növekedést FRTL-5 sejtek; 3 H-thymidin felvétel (Thyroid growth stimulálja stimulating antibody)
Szív (extrasyst. , pitvarfibr. , bal kamra hypertrophia) Subclin. hyperthyr. Csont (osteoporosis) Subclin. hypothyr. – hypercholest. – art. scler. – gynec. – depresszío eltérések Van összefüggés Nincs összefüggés Ż Ż Mya et al. 2000 Hak et al. 2000 Tunbridge 1977 Ladenson et al. 1994
Subclin. Hypothyr. természetes lefolyása 10 év alatt 57% szublkin. hypothyr. marad Szubklin. hypothyr. 34% manifeszt hypothyr. -be ment át (kockázati tényezők (TSH > 20 m. E/l, anti. TPO pozitivitás, 131 I th. utáni állapot) 9% TSH norm. szintre tért vissza Mc. Dermott. J. Clin. Endocrinol. 2001; 86: 4585.
Thyreoidológia fejlődésének újabb mérföldkövei 1. Szűrés 2. Prevenció 3. Gondozás
USA-ban különböző szervezetek ajánlásai pajzsmirigy szűrőprogram elvégzésére American Thyroid Assoc. 35 évesnél idősebb nőkön 5 évente American Assoc. Clin. Endocrinol. Idősebb betegek, elsősorban nők College of American Pathology 50 év feletti nők, geriátriai betegek Amer. Assoc. Family Practitioners 60 év feletti betegek Amer. College Obstetrics and Gynecology Pajzsmirigybetegségre magas rizikófaktorú nőkön Amer. College of Physicians Szűrés nem ajánlott U. S. Preventive Services Task Force Kiterjedt szűrésre nincs bizonyíték
Pajzsmirigy szűrőprogram elvégzésének javallatai (egységes megítélés nélkül) • újszülöttek szűrése • autoim. betegségben szenvedő nők; 1 -tip. diab. mel. -ben szenvedők, akik gravidok óhajtanak lenni • pajzsmirigybetegség családi előfordulása • graviditás első trimesterében (különös tekintettel postpartum dysfunctio, Hashimoto thyreoiditis, megelőző Basedow-kór esetén) • meddőség, sikertelen in-vitro megtermékenyítés • amiodaron kezelés megkezdése előtt – alatt • ismeretlen eredetű tachycardia, ESY. pitvar fibr. , osteoporosis • idősekben: gyöngeség – fáradékonyság – aluszékonyság • hypercholesterinaemia • már meglévő betegség gondozása esetleges progresszió kimutatására, valamint alkalmazott kezelés monitorozására, szövődmények elkerülésére és a „compliance” megállapítására
Elsődleges prevenció: Megelőzően egészséges egyéneken új betegségek kifejlődésének a megelőzése (pl. jódszegény területeken a jódozott konyhasó program. Svájc 1930 -62 -80 -98; Kína 1960 -93; Ausztria 1963 -90) Másodlagos prevenció: Látens (szubklinikus) kórképek manifeszt betegséggé történő kifejlődésének a megakadályozása (szűrőprogramok! pl. pajzsmirigy göbök, szubklin. hypo. - ill. hyperthyreosis felderítése, adott esetben annak kezelése) Harmadlagos prevenció: Ez magába foglalja a manifeszt betegségek szövődményeinek a megelőzését, illetve kezelések monitorozását szövődmények létrejöttének a megakadályozására Laarberg, P. Thyroid 2002; 12: 837. Cooper, D. S. és Ridgeway, E. Ch. Thyroid 2002; 12: 925.
Colorado szűrőprogram eredményei T 4 substitutioban részesülő egyének (n=1525) Jó volt a gondozás? Euthyreosis Hypothyreosis Subclin. hypothyreosis Hyperthyreosis Subclin. hyperthyreosis 60, 1% 0, 7% 17, 6% 0, 9% 20, 7% Canaris, G. J. et al. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 526.
Klinikailag betegségmentesnek tűnő diff. thyr. cc. beteg követésének algoritmusa 6 -12 hónappal a műtét és 131 I kezelés után T 4 suppr. th. alatt szé. Tg meghatározás Tg. nem mutatható ki Tg. kimutatható rh. TSH stimulálást követő Tg Nyak UH Mellkas RTG Tg < 2 Tg > 2 Tg. vizsgálat T 4 suppr th alatt pozitív Kezelést követő egész test szcinti. Megfontolandó a műtét vagy 131 I terápia negatív További leképző vizsgálat Mazzaferri et al. J. Clin. Endocrinol 2003; 88: 1433. . (pl. FDG-PET, CT)
Mi szükséges a diff. thyr. cc. betegek követéséhez totalis (közel totalis) thyreoidectomia + 131 I ablatio után (2003) RIA – IRMA – IMA tesztek kifejlesztése Tg – Tg. Ab – s. TSH rh. TSH – teszt Szcintigrafia (dg-post therapia – metast, kimutatás) UH – SPECT – MR – PET Vékonytű biopszia – immuncitokémia Mellkas rtg. A mellkas rtg kivételével, kifejlesztésének eredménye! mindegyik az utolsó 50 év
Hypothyreosis kezelése Szárított pajzsmirigy ex! T 3 T 4 + T 3 T 4 Problémák: Készítmények hormontartalmának stabilitása – hormontartalom standardizálása Hyperhyreosis kezelése jód terápia dityrin ex! mercapto – imidazol propylthiouracyl Li-karbonát perklorát kálium béta-receptor blokkolók (adj. kezelés) 131 I-terápia sebészeti megoldás (Henessey, J. W. : Levothyrosine a new drug? J. Clin. Endocrinol 2003; 88: 279. )
50 évvel a thyreostatikus készítmények bevezetése után, melyek a mai napig tisztázásra váró problémák? 1. Mikor melyik készítményt alkalmazzuk (MMI vagy PTU)? 2. Melyik készítmény kevéssé toxikus? 3. Melyik gyógyszerrel végzett kezeléskor jobb a „compliance”? 4. Hogyan hatnak a készítmények az azt követő 131 I terápiára? 5. Meddig tartson a kezelés? 6. Mennyiben befolyásolja a készítmény dózisa a kezelés elhagyása után a tartós remisszió esélyét?
7. Kezelés elkezdésekor mennyi legyen a készítmény adagja? 8. A készítménnyel együtt (vagy azt követően) adott T 4 mennyiben javítja a kezelés elhagyása után a tartós remisszió esélyét? 9. Melyik beteg látszik a thyreostatikus kezelés jó jelöltjének? 10. Szükséges thyreostat. készítményeket adni a 131 I terápia előtt, az azt követő átmeneti pajzsmirigyműködés-romlás kivédésére? * 11. *-gal megjelőlt pontban a Li karbonát kezelés szerepe? Cooper, D. S. : J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 3474.
Radiojód th. -t illető első közlemény 1946 -ban jelent meg. Hazai vonatkozásban 45 éve alkalmazzuk. Mégis a problémák tömege maradt fenn: § Fix vagy számított aktivitással történjen? Mennyi legyen a leadandó dózis? § Subclin. hyperthyr. mikor kezelendő? § Mi a jó terápiás eredmény? § Antithyreoidea előkezelés mennyiben befolyásolja th. eredményt? § B-kóros TAO betegen lehet-e 131 -I th. -t végezni? § Lehet radiojód th. -t végezni gyerek és serdülőkorban?
§ Totalis thyreoidect. után diff. thyr. cc-betegen mikor érdemes ablatiot végezni? § Érdemes 131 -I th. után dg. szcintigráfiát végezni; van-e stunning effektus? § Hogyan történjen DTC betegen kezelést követően betegek követése? Mikor lenne célszerű alkalmazni a rh. TSH-t? § Nagy 131 -I aktivitással végzett th. után kell-e számolni a carcinoma incidencia növekedésével? Fél évszázada fennálló problémák, melyeknek egy része csak napjainkban látszik tisztázódni.
ATA Meeting Abstractok száma Súly 1971 2003 60 229 97 gr 612 gr Singer, G. Thyroid 2003; 13: 611.
Hyperthyreosissal járó szemtünetek leírása 50 évvel ezelőtt Szemfényesség – tág szemrés Braun tünet: nevetéskor a szemrés megfeszül Dalrymple tág, tünet: szemrés formájában kilátszik Graefe féle jel: lefelé tekintéskor a selera fehér csík formájában kilátszik Jaffe tünet: homlokráncolási képtelenség Joffroy tünet: felfelé nézéskor homlokráncolás elmarad Moebius tünet: beteg nem tud konvergálni Rosenbach féle jel: becsukott szemhéj finomhullámú tremora Stellway tünet: ritka pillacsapás Malignus exopthalmus: Említett szemtünetek a hyperthyreosis diagnosztikájában abban az időben játszott központi szerepét tükrözik.
Opthalmopathia súlyossági fokának rövidített osztályozása (NOSPECS osztályozás; Werner 1969, 1977) Class Definition 0 No physical signs or symptoms I Only signs, no symptoms (eyelid lag, etc. ) II Soft tissue involvement (symptoms-signs) III Proptosis IV Extraocular muscle involvement V Corneal involvement VI Sight loss (optic nerve involvement) Grades 0 -a-b-c according to severity of signs and symptoms
Klinikai aktivitás score (CAS) 10 tétele Fájdalom 1. Fájdalom, nyomásérzés a szemgolyó mögött (utóbbi 4 hét) 2. Felfelé-oldalra nézéskor fájdalom (utóbbi 4 hét) Vörösségbelöveltség Duzzadtság Funkció romlás 3. Vörös-belövelt szemhéjak 4. Conjunctiva diffúz belöveltsége 5. Szemhéjak megduzzadása 6. Chemosis 7. Megduzzadt caluncula 8. 1 -3 hónap alatt 2 mm-t meghaladó proptosis fokozódás 9. Szemmozgás romlás bármely irányban (1 -3 hónapja) 10. Látásélesség romlás Mindegyik tétel 1 pont. Minél nagyobb a pontok összege (CAS érték) annál valószínűbb a kezelés eredménye. Mourits, M. : Clin. Endocrinol. 1997; 77: 9.
TAO kivizsgálása (2003) § NOSPECS osztályozás § Klinikai aktivitás score § Hertel vizsgálat § MR, CT, UH § 11 In-octreitide szcintigráfia § Pajzsmirigy irányú kivizsgálás: FT 4 -FT 3 -TSH-TRAb-anti-TPO Ab.
Szűrőprogram elvégzésének a feltételei 1. A vizsgálandó állapot gyakori legyen az általános népességben. 2. A kórkép mutasson összefüggést a morbiditással és/vagy mortalitással. 3. A betegség korai fázisában nem ismerhető fel. 4. A betegséget korai fázisban kell felismerni és a beindított kezelés akadályozza meg a progressziót. 5. A betegség felismerésére álljon rendelkezésre biztonságos, olcsó, szenzitív és specifikus módszer. egyszerű, 6. Szubklinikus hypothyreosis a második kivételével mindegyik feltételnek megfelel.
- Slides: 36