Fejldsi rendellenessgek Teratolgia H Mink Krisztina Semmelweis Egyetem

Fejlődési rendellenességek, Teratológia H. -Minkó Krisztina Semmelweis Egyetem Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet GYOK 2015

Történeti áttekintés • Szemmel verés, paráználkodás az ördöggel vagy ördöngős lelkekkel (Ókor, Középkor vagy ma a természeti népeknél, esetleg Kajászószenteulálián) • Az első term. tudományos megfigyelések: Ambroise Paré (XIV. századi francia hadisebész: öröklődő rendellenességek; mechanikai ok: a méh összenyomódása), William Harvey • St. Hilaire: teratologia: a szörnyek (torzok) tana • 1941 Gregg (Ausztrália): terhes anyák rubeolafertőződése: az újszülöttnél látó-, hallószervi és szívfejlődési rendellenességek; • 1960 -as évek: Thalidomide botrány (phocomelia)

Teratológia - a szörnyek (torzok) tana, méhen belüli magzati ártalmakkal foglalkozik -Fejlődési rendellenességek felelősek a spontán abortuszok több mint feléért -Fejlődési rendellenességre vezethető vissza a csecsemőhalálozások 25%-a és a gyermekhalálozások 10%-a -A felnőttkori rokkantság és szellemi visszamaradottság gyakran fejlődési rendellenesség következménye

Istenség szobrocskája a Csendes óceáni szigetvilágból A. Paré madárfiúja (az egyik 1520 -as kiadású könyvéből) Fejlődési rendellenesség: cisztás hygroma colli sirenomelia („összeolvadt lábak”)

• A fejlődési rendellenességek (a továbbiakban FR) gyakorisága: az összes élve születés 2 -3%-a, de ha az első életévben „előjött” FR-et is beleszámoljuk, akkor 4 -6%.

• A FR-ek skálája az enzim- (fehérje-) defektustól (lásd később biokémia: anyagcsere defektusok, mint pl. fenilketonuria, galaktozémia), amelynek esetenként egyáltalán nincs morfológiai következménye, a súlyos anatómiai eltérésekig terjed (folyamatos átmenet).

A FR-ek okai Környezeti hatások (teratogén hatások, teratogének) Genetikai hatások A FR-ek kialakulása

A FR-ek okainak megoszlása kromoszómamutációk 10% ismeretlen 50% génmutációk 8% Környezeti hatások 7% Többszörös kórokú 25%

Chromosomenmutation 10% ismeretlen kórokú Genmutation 8% 50% Umwelt 7% multifaktoriális 25% Ezekben az esetekben szerepe lehet a következő tényezőknek : - a szülők életkora - rasszok közötti különbségek - családi (genetikai háttér) - évszakok - földrajzi/társadalmi különbségek

Életkor A Down kór gyakoriságát az anya életkora befolyásolja (bal görbe) míg az Apert szindrómáét (jobb oldali kék görbe) az apa életkora Apert szindr. : turricephalus

Rassz A szájpadhasadék (farkastorok) gyakorisága eltérő a különböző rasszok esetében: távol-keleti > (2 x) kaukazoid > (2 x) afro-amerikai

Évszak Az anencephalia sokkal gyakoribb a tavasszal született (vetélt) magzatoknál: az anya fólsav ellátásának hiánya anencephalia mellett más, velőcsőzáródási rendellenességeket is eredményez. A táplálék kiegészítése fólsavval eléggé drasztikusan csökkentette az ilyen FRek előfordulását. Anencephalia = cranioschisis – ez esetben a velőcső elülső része (neuroporus ant. ) nem záródik, és az előagyhólyagok nem fejlődnek ki.

Az anencephalia gyakorisága különböző országokban (táblázat).

Az embrió érzékenysége a teratogénekre • 0 -3. embrionális hét (EH): „to be or not to be”, azaz a teratogén vagy elpusztítja az egész embriót (vetélés), vagy csak néhány sejtet, és ezeket pótolja a többi (nincs FR) • 3 -8. EH: a legérzékenyebb időszak: a legsúlyosabb anomáliák ekkor fejlődnek ki. Később, a • 8. EH után már csak enyhébb morfológiai, vagy csak funkcionális defektusok alakulnak ki (mint pl. mentális retardáció).

• Az általános „embrionális érzékenységen” belül az egyes szervek, illetve szervtelepek érzékenységi periódusa nem egyforma: vannak a korai időszakban érzékeny szervek (szív), mások később érzékenyek a teratogénekre (külső nemi szervek), ismét mások végig érzékenyek (KPIR). Sémásan: egy szerv érzékenységi görbéje (érzékenységi periódusa)

HÉT HÓNAP

A különböző szervtelepek eltérő érzékenységi periódusa Tetraciklin: - az anya kezelése a 120. embrionális napot (ED) követően: a tejfogak színeződnek el; -az anya kezelése az ED 250 -t követően: csak a maradó fogak színeződnek el. Rubeola fertőződés: ED 0 - ED 60: Katarakta és szívfejlődési rendellenességek ED 0 - ED 120: süketség

A FR-ek okai 1. Genetikai okok 1. 1. Kromoszómamutációk kromoszómaszám eltérések: aneuploidia polyploidia (pl. 3 n; ritka, nagyon korán elpusztul a magzat) monoszómia triszómia kromoszómahibák: reciprok transzlokáció deléció duplikáció A kromoszómák hibái esetén mindig több gén, géncsoport érintett.

Az aneuploidia alapja a meiózis (első metafázisa) során nem válik szét egy (homológ) páros (nondisjunction) A kromoszómamutációk alapja: lásd az ábrát.

Down kór: a 21. kromoszóma három példányban (21 trisomia). Tünetei: Mongolredő, arcfejlődési rendellenesség, mentalis visszamaradottság, majomredő (tenyéren)

Egyéb aneuploidiás esetek: fent: 13. trisomia (megintcsak arcfejlődési rendellenesség, pl. nostril: egy orrlyuk, fülfejlődési, agyfejlődési r. ell. , lent: 18. trisomia (rocker bottom feet)

Az ivari kromoszómák aneuploidiái: Turner szindróma: 45 X, O (másként X monoszómia): nő, de gyenge női fenotípus, sterilitás Egyéb mutációk: XXY: Klienefelter szindróma: férfi, de kis herék, steril, hosszú végtagok XYY: normálisnak tűnő férfi, magas termet, túl heves (robbanékony) viselkedés XXX: „szupernő”: normálisnak tűnő, nagyon nőies testalkat, de gyakran szellemileg visszamaradott.

A FR-ek okai II. • 2. Génmutációk egyre több esetben sikerül génmutációkat azonosítani, de lásd pl. az egér génkiütéseket (gene KO): ma számos olyan KO törzs ismert, ahol egy eddig döntőnek gondolt gén kiütése nem eredményes sem morfológiailag látható, sem funkcionális defektust (lásd pl. a megtermékenyítésnél említett galaktozil-transzferáz KO egeret: megtermékenyítésre képes, bár az akroszómareakció nem úgy zajlik, mint a vad típusnál). Ennek oka: egy kiütött gént a vele szoros rokonságban lévő gének (fokozott expresszió révén) helyettesítenek. • Ugyanakkor más gének esetében a génkiütés nagyon határozott defektusokhoz vezet:

Androgénérzéketlenségi szindróma (androgen insensitivity syndrome) Itt látható egy szép férfi !!!!!! (heréi vannak) De más: prosztata, ondóhólyag, vagy netalán ondóvezeték nincs! Szintúgy nincs petefészke, petevezetője, méhe, csak vakon végződő hüvelye… Nem ritka fotómodelleknél… az X-kromoszómán található egyik gén a felelős érte

Másik elnevezés: tesztikuláris feminizáció. Az ilyen XY genotípusú egyénekben a nem-meghatározódási folyamat (szex determináció) első lépcsői hibátlanul végbemennek: van SRY expresszió, ennek megfelelően here (Sertoli sejt) indukció, AMH termelés (azaz Müller cső regresszió), de a másodlagos nemi jellegek nem tudnak férfi irányba differenciálódni, mert a here által termelt tesztoszteron nem tud jelet kiváltani (hibás a jelátviteli út: nincs működőképes tesztoszteron receptor).

Egy másik monogénes mutáció: a Marfan szindróma. Ebben az esetben a kötőszöveti rugalmas rostokat összekapcsoló fibrillin fehérje génje működésképtelen. A csökkent rugalmasságú elasztikus rostok aortaruptúrát okozhatnak. Ebben a betegségben szenvedett Abraham Lincoln, de őt lelőtték, még az aortaruptúra kialakulása előtt.

Syndaktilia: az ujjak összeolvadása. Ebben a humán esetben a HOXD 13 gén pontmutációja a gén kieséséhez vezetett. Az üres csillagokkal jelölt képletek kézközépcsontok, a két kicsi csillag normálisan nem létező carpalis csontokat jelöl.

Holt-Oram szindróma -TBX 5 mutáció -1: 100. 000 -végtag (100%) szív (67%) -phocomelia -radius

A FR-ek okai III. • Környezeti tényezők 1. kórokozók 2. fizikai tényezők 3. mechanikai tényezők 4. vegyszerek/gyógyszerek

Fertőző betegségek kórokozói • • Rubeola Cytomegalovirus (CMV) Herpes Simplex Virus (HSV) Varicella Human Immunodeficiency Virus (HIV) Congenital Syphilis Toxoplasmosis

Toxoplasmosis • Parazita Toxoplasma gondii • Macska a hordozója • Parasita petéi a facesben – Súlyos idegrendszeri rendellenességek • mentalis retardáció • vakság

Mechanikai faktor mint teratogen • Normálisan kialakult szerv teljes vagy részleges pusztulása miatti torzfejlôdés • Okai: olighydramnion • Amnionszalag miatti leszorítás • Intrauterin érelzáródás és infarctus – atresiák, porencephaliák

Radiáció • High levels of ionizing radiation – > 25, 000 millirads – Diagnostic levels of radiation? • The WW II atomic bombing of Japan – Most vulnerable period: 8 -16 weeks postfertilization – Severe mental retardation

A gyógyszerek teratogén hatásával kapcsolatban hallható legnagyobb tévedés az antibiotikumokkal kapcsolatos. Emberben teratogén antibiotikum nem létezik. A magas láz viszont súlyosan magzatkárosító. 38, 5 °C feletti hőmérséklet mellett az anatómiai rendellenességek kockázata elérheti a 14%-ot! A magzat későbbi élete során a tartósan magas anyai láz értelmi és mozgászavarokat, tanulási nehézséget, viselkedészavarokat okozhat. Ezért antibiotikum, lázcsillapító terhes nőtől való megtagadása ma már műhibának minősülhet! Más esetekben maguk a gyógyszergyártók írják rá az ártalmatlan készítményeikre, hogy terhességben ellenjavallt. Ha ugyanis aszpirinszedés mellett mondjuk hatujjú gyermek születik, a szülő bepereli a gyógyszergyárat. Természetesen a pert nem nyerheti meg, mert a rendellenesség és a gyógyszerszedés között nincs ok-okozati összefüggés, - "így a vétkes hanyagság törvényi tényállása sem valósul meg" - , a szenzációhajhász média mégis tönkre teheti a gyógyszergyár jó hírnevét, melyet peres úton nem lehet visszaszerezni.

Vegyszerek/gyógyszerek Etilalkohol: Fetale Alcohol Syndrome (FAS): a terhesség alatti ivás elsősorban az előagy fejlődését zavarja meg. Az ilyenkor kialakuló tünetek elnevezése: holoprosencephalia. Prosencephalon az előagy neve, ebből az agyhólyagból fejlődnek ki a nagyagyféltekék, köztiagy -hypothalamus, hypophysis, szem) Thalidomid (Contergan), nyugtató (altatóként és hányáscsillapytóként szedte sokezer terhes anya, mígnem kiderültek a rémisztő hatásai.

Fetale Alcohol Syndrome FAS: holoprosencephalia és craniofacialis FR-ek. Oka: az előagy nemcsak idegrendszeri funkciókért felelős, hanem nagy valószínűséggel szabályozza az arc fejlődését is (részben az izomszövethez kinövő axonok, a kinövő szemserleg, de a dúclécsejtek révén is). B: cebocephalia C: nincs orra, hypotelorismus D: cyclopia

• • • Organic Mercury HIGANY – E. g. Minamata Bay Disease – CNS effects similar to cerebral palsy • Loss of movement • Range of mental abilities Lead ÓLOM – Enter through placenta – Accumulate in fetal tissue – Abortions, fetal anomalies, IUGR, functional deficits Nicotine NIKOTIN – Constrict uterine blood vessels – decrease uterine blood flow • Less O 2 and nutrients – Impair cell growth – adverse mental development

Contergan botrány • 1960 -as években, nyugtató, kifejezetten terhes nőknek is ajánlották • A becslések szerint körülbelül 40 ezer emberben fejlődött ki perifériás ideggyulladás; 8 -12 ezer fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek született, akik közül több, mint 5 ezren érték meg a felnőttkort…

Thalidomid-eset: phocomelia (balra): a végtag proximális részei (esetenként a teljes végtag: amelia) hiányoznak. A diagram bemutatja a Contergan (Thalidomid) eladott mennyiségét Németországban(üres oszlopok; kilogrammban!!!). sávozott oszlopok: phocomelia-esetek Németországban 1956 és 1964 között.

1964 -ben egy franciaországi leprakórházban, mint végső lehetőséget adták a fájdalom miatt aludni nem tudó betegeknek. Ezekben csodálatos módon nemcsak a szorongást oldotta és vált be altatóként, de a lepra tüneteit is enyhítette… Mint kiderül azóta: nagyon ígéretes hatása van: a TNFalfa erőteljes gátlója, így a lepra mellett autoimmun betegségek kezelésére is kezdik használni. Az is kiderült, hogy a fejlődési rendellenességek jó részét az anti-angiogenetikus hatása idézte elő (a végtagbimbóban az IGF-1 és FGF-2 –n keresztüli hatás gátlása)

Köszönöm a figyelmet!

Források T. W. Sadler: Langman’s Medical Embryology, 7 th edition, 1995, Baltimore, Maryland, USA - képek Dr. Csáki Ágnes és Dr. Nagy Nándor előadásai