FEBRL NTROPEN Dr OUZ REAT SPAH TANIM Ate

FEBRİL NÖTROPENİ Dr. OĞUZ REŞAT SİPAHİ

TANIM • Ateş: Oral veya aksiller tek sefer 38. 3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38. 0 -38. 2°C • Nötropeni: Nötrofil düzeyi <500/mm 3 veya 500 -1000/mm 3 olup, yakın kemoterapiyi takiben 48 saat içinde 500/mm 3 altına düşmesi beklenen durumlar. CID 2002 34: 735

KLİNİK ÖZELLİKLER • Ateşi olan nötropenik hastaların en azından yarısında tanımlanmış ya da occult infeksiyon vardır. • Ateşli ve derin nötropenisi olan hastaların en azından %20’sinde bakteremi vardır. • Kemoterapi nedeniyle mukozası hasara uğramış GİS ve bu gibi hastalarda sıkça karşımıza çıkan kateterler enfeksiyöz organizmaların girişi için bir kapı görevi yapmaktadır. CID 2002 34: 735

İNFEKSİYON KATEGORİLERİ • FUO (Sebebi açýklanamayan ateş): Gösterilebilmiş. klinik ve laboratuvar infeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş olarak tanımlanmıştır. • Klinik olarak tanımlanmış infeksiyon: Klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik patojenin gösterilemediği infeksiyon (örneğin; pnömoni, perianal infeksiyon gibi) • Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış infeksiyon: Kan kültürü pozitif ancak klinik odak tanımlanmayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği infeksiyon. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

DÜŞÜK RİSK İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER • • • • Nötrofil sayısı>100/mm 33 Monosit sayısı>100/mm 3 Normal findings on a chest radiograph Normal değerlere yakın karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri Nötropeni süresi<7 gün Beklenen nötropeni süresi<10 gün Katetr infeksiyon uyok Kemik iliğinin erken toparlanacağına dair kanıt varlığı Malignensinin remisyonda oluşu < 39. 0 Cateş Nörolojik veya mental değişiklik olmaması Hastalık görüntüsü olmaması Karın ağrısı olmaması Ek hastalıklara bağlı komplikasyon olmaması CID 2002 34: 735

ÖYKÜ VE FİZİK MUAYENE • Ateş dışında başka bir yakınması olup olmadığı (odinofaji, perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal, öksürük, ilaç allerjisi vs • Fizik incelemede periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi, kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları, göz dibi. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

TEMEL LABORATUVAR TESTLERİ Tam kan sayımı Rutin biyokimya testleri: BUN, kreatinin, elektrolitler, SGOT, SGPT (BUN, kreatinin, elektrolitler tedavi süresince üç günde bir, özellikle de nefrotoksik ajanlar kullanılıyorsa, tekrarlanmalıdır). Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

MİKROBİYOLOJİK İNCELEMELER • Hastanın özelliklerine bakılmaksızın; Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü), idrar kültürü*. • Hastanın semptom ve bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri [balgam, kateter giriş yeri, dışkı, BOS vb. ] • Lökosit değerleri düşük olduğundan direk bakılar silik olabilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

RADYOLOJİ • PA akciğer grafisi SS bulgu ve belirtisi olan tüm hastalarda • Bazı gruplar tarafından hastane dışında tedavi edilecek hastalar için SS infeksiyonu bulgusu olmasa da çekilmesi tavsiye edilmektedir. • Rutin akciğer grafisi önerilmmektedir. • Önemli bir not olarak PAAC normal olan febril nötroepnili hastaların yarısından fazlasında HRCT ile radyolojik olarak pnömoni gösterilebilmektedir. CID 2002 34: 735

NEDEN AMPİRİK TEDAVİ? • Nötropenik hastalarda infeksiyonlar hızlıca ilerleyebilirler. • Ateşli dönemin başlangıcında erken bakteriyal infeksiyonlu hastaların infekte olmayan hastlardan ayırt edilmesi zor olabilir. • Bu yüzden tüm nötropenik hastalara ateşin başlangıcından itibaren ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. • İnfeksiyon ile uyumlu ateşsiz nötropenik hastalara da ateşli hastalardaki gibi antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. CID 2002 34: 735

ETKENLER • Mikrobiyolojik kanıtlı infeksiyonların %6070’i gr+ bakteriler • Koagülaz + ve – Stafilokoklar, Streptokoklar, Enterococcus spp • E. coli, K. pneumonia, P. aeruginoza • Bacterioides spp, Clostridium spp CID 2002 34: 735

MONOTERAPİ • Düşük riskli hastalarada ikili tedavi ile etkinlik farkı yok • Sefepim, seftazidim, karbapenem, antipsödomonal penisilin/betalaktamaz* • Seftazidim beta laktamaz ve ESBL arttırır, gr+ etkinlik düşük • Sefepim vankomisin kullanma gerekliliğini azaltabilir • Meropenem>seftazidim • Kinolonlar ve aminoglikozitler önerilmiyor. CID 2002 34: 735

GLİKOPEPTİTSİZ İKİLİ TEDAVİ • Gentamisin-amikasin-tobramisinnötromisin, isepamisin • Piperasilin/tazabaktam, tikarsilin/klavulanat, karbapenem, seftazidim, sefepim • Kinolonlar (pip/tz+tob vs pip/tz+sip benzer sonuç) • Nefrotoksik etki, hipokalemi, ototoksisite • gr+ etkinlik eksikliği CID 2002 34: 735

GLİKOPEPTİTLİ BAŞLANGIÇ ENDİKASYONLARI • Ciddi kateter infeksiyonu • MDSA ya da penisilin+-sefalosporine dirençli S. pneumonia ile kolonizasyon. • Kan kültüründe gr+ bakteri görülmesi • Hipotansiyon-kardiyak yetmezlik bulguları, şok, sepsis • Ciddi mukozal hasar, kinolon profilaksisi • VRE riskinde artma CID 2002 34: 735

KATETER ÇIKARILMA ENDİKASYONLARI • • • Tünel ya da subkütan tünel infeksiyonu İnfeksiyon rekürrens gösteriyorsa 2 -3 günlük tedaviye yanıtsızsa Septik emboli, hipotansiyon, tıkalı kateter Atipik mikobakteri infeksiyonu Bacillus spp, P. Aeruginoza, S. Maltophilia, C. jeikium, VRE, Candida spp, Acinetobacter spp bağlı kandidemi CID 2002 34: 735

Ateş>38, 3 ve nötrofil sayısı<500/mm 3 Yüksek risk Düşük risk Ağızdan Dİ Glikopeptit gerekli değil Sefepim ya da seftazidim ya da Amoksisilin/ karbapenem ya da klavulanat+si profloksasin antipseudomon al penisilin+betala ktamaz Glikopeptit gerekli Aminoglikozit+ Sefepim ya da Glikopeptit+se fepim ya da seftazidim ya da karbapenem ya seftazidim ya da da antipseudomon karbapenem+al aminoglikozit penisilin+betala ktamaz 3 -5. günde tekrar değerlendir

Üç mü? Beş mi? • İlk ampirik tedavinin etkisini görmek için 35 gün yeterli • Pekçok çalışmada hastaların ateşleri 2 -7 gün arasında düşüyor (medyan 5 gün) • Hastanın klinik durumu bozulmadıkça ateş devam etse de 5. güne kadar beklenmeye çalışılmalıdır. CID 2002 34: 735

Tedavinin ilk 3 -5. günü ateş düştü Etken belli değil Düşük risk Amoksisilin/kl avulanat+sipro floksasin Yüksek risk Etken belli Uygun tedaviye geç Aynı tedavi İle devam Taburcu CID 2002 34: 735

3 -5. GÜN ATEŞ DEVAM • Ateş bakteriyel değil • İnfeksiyon bakteriyel değil • Verilen antibiyotiklere direnç var ya da yanıt yavaş • Yeni bir infeksiyon var • Antibiyotiklerin serum ya da doku düzeyi yetersiz • İlaç ateşi • Hücre duvarı olmayan bakterilerle infeksiyon CID 2002 34: 735

3 -5. GÜNDE DEĞERLENDİRME • • • Geçmiş kültürlerin değerlendirilmesi FM PAAC Kateterlerin değerlendirilmesi Kan ve diğer olası infekte bölgelerden kültür • Olası infekte bölgelerden USG ve HRCT (çekit, pnömoni, fungal infeksiyon) CID 2002 34: 735

GLİKOPEPTİT EKLEMEÇIKARTMA ENDİKASYONLARI • Ciddi kateter infeksiyonu • MDSA ya da penisilin+-sefalosporine dirençli S. Pneumonia ile kolonizasyon. • Kan kültüründe gr+ bakteri görülmesi • Hipotansiyon-kardiyak yetmezlik bulguları, şok, sepsis • Ciddi mukozal hasar, kinolon profilaksi • Bunlar yok ve etken ürememişse çıkart CID 2002 34: 735

İNVAZİF MANTAR İNFEKSİYONU İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ • Hematolojik malignitesi için indüksiyon tedavisi almış • Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli olmuş • Uzun süreli (≥ 1 hafta) ve derin (≤ 100/mm 3) nötropenisi olan • Ağır mukozit gelişen • Primer hastalığı tedaviye dirençli veya relaps gösteren hastalar Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

HANGİ ANTİFUNGAL? • Klasik amfoterisin B lipit formda amfoterisin B etkinlik farkı yok nefrotoksisite farkı var. • itrakonazol-siklodekstrin amfoterisin B etkinlik farkı yok, yan etki daha az • Vorikonazol-amfoterisin B etkinlik farkı yok Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

LİPİT FORMÜLLÜ AMFOTERİSİN B ENDİKASYONLARI • Kreatinni ≥ 2. 0 mg/d. L veya kreatin kierensi < 40 m. L/dk • Tedavi sırasında serum kreatininde artma (>2. 0 mg/d. L) veya kreatinin klirensinde azalma (< 40 m. L/dk), • Birlikte birden fazla nefrotoksik ajan kullanılması, • İnvazif aspergilloz için 500 mg kümülatif am. B-d’ye yanıt alınamaması • Kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar (maksimum premedikasyona karşın kontrol edilemeyen ve ilacın verilmesini engelleyen infüzyonla ilişkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasmanına karşın ağır hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb. ). Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

3 -5. günde ateş devam ediyor Etiyoloji belli ise modifiye et değilse Tekrar değerlendir Aynı tedaviye devam Hastanın durumu stabilse (vankomisini kes) Antibiyoterapi yi değiştir -Klinik kötüleşiyorsa -Vankomisin krtiterleri+ise Antibiyotik değişikliği+antifungal 5 -7. günlerde ateş devam ediyor ya da nötropeninin düzelmesi yakın değilse CID 2002 34: 735

Antibiyotik tedavisinin süresi Ateş N Üstüste 2 gün ANS>500/m m 3 Antibiyotikle r kesilebilir Ateş yüksek 7. Günde ANS<500 h/ mm 3 Başlangıç düşük risk/Klinik iyi Başlangıç yüksek risk/ans<100/m m 3, mukozit, durum stabil değil Antibiyoti 5 -7 klere günlük devam ateşsizlik olursa kes CID 2002 34: 735 ANS<500/ mm 3 ANS>500/ml İki hafta olduktan 4 -5 daha devam gün sonra et kes Yeniden değerlendir Klinik hastaık yoksa ve stabilse kes

ANTİFUNGAL SÜRESİ • Etken varsa tedavi süresi etkene, saptanan infeksiyona ve klinik duruma göre belirlenir. • Sistemik mantar infeksiyonu olmayan hastalarda ise empirik antifungal tedavi süresi konusunda görüş birliği yoktur. • Hasta nötropeniden çıkmış, klinik olarak stabil torakoabdominal BT normal ise antifungal tedavi kesilebilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

ANTİFUNGAL SÜRESİ-2 • Nötropeniden çıkmayan hastada iki hafta sonunda klinik değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinde fungal infeksiyon lehine bulgu yoksa antifungal tedavi sonlandırılabilir. • Ancak indüksiyon tedavisi alan akut lösemili hastalarda, empirik antifungal tedavi altında klinik durumu düzelmeyen hastalarda, allojeneik kemik ili. i nakli alıcılarında ve nötropeninin ≥ 4 hafta sürmesi beklenen durumlarda tedaviye hasta nötropeniden çıkana kadar devam edilmesi önerilir. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

MALİYET* • • • Amikasin 500 mg 2 x 1=2 x 6. 5=13 m İsepamisin 500 mg 2 x 1=2 x 23=46 m Nötromisin 400 mg 2 x 1=2 x 26=52 m Levofloxasin 500 mg 1 x 1=57, 5 m Siprofloksasin 400 mg 2 x 1=2 x 72=144 m Klasik amfoterisin B 50 mg 1 x 1=15 m Abelcet 100 mg 1 x 2 2 x 418=836 3 x 1=1254 m Ambisome 50 mg 1 x 4 4 x 699=2796 6 x 1=4154 m Caspofungin 50 mg 1 x 1=630 m 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

MALİYET 2 • • • Pip/tz 4. 5 gr 4 x 1=4 x 39=156 m Tik/kl 3. 2 gr 3 x 1=3 x 20=60 m* Sefepim 1 gr 3 x 2=150 m Sefoperazon/sulbaktam 1 gr 3 x 206 x 27=162 m Seftazidim 1 gr 3 x 2=15 x 6=90 m Meropenem 1 gr 3 x 1=3 x 82=246 m İmipenem/silastatin 500 mg 4 x 1=4 x 34=136 m Taykoplanin 400 mg 1 x 1=97 m Vankomisin 500 2 x 2=4 x 17=68 m 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

MALİYET 3 • • • Mer+ami=269 m İmi+ami=149 m Pip/tz+ami=169 m Piptz+ise=202 m Mer+ami+tay=366 m Mer+ami+van=337 m Mer+ami+tay+amb. D=381 Mer+ami+tay+abel=1202 Mer+ami+tay+amb=4520 9 Aralık 2003 EÜTF eczanesi fiyatları

KORUNMA • • • Tek kişilik odalar El hijyeni Odadki tıbbi altler hergün dezenfekte edilmeli Çiçek ve özellikle tüylü oyuncak olmamalı Solunum, damlacık, temas yoluyla bulaşabilecek hastalığı olanlar • Ziyaretçiler minimal olmalı, hastalığı ve son 6 ayda aşılanmış olanlar • Perine temizliği-önden arkaya kağıtla • Tampon kullanılmamalı Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

KORUNMA 2 • KİT alıcılarında rektal termometre-lavman-fitil kontrendike • Diş hekimliği konsültasyonu • Dişler düzeltilmeli, dolgular yapılmalı • 4 -6 kez gargara, 2 kez fırçalama • Allojenik KİT=sürekliliği sağlanmış HEPA ve LAF • Yapım onarım çalışmaları minimalize edilmelidir, asma tavan olmamalıdır, varsa düzenli aralıklarla vakumlanmalıdır. AKİT hastaları n 95 tipi maske kullanmalıdır. • Kapılar kapalı tutulmalıdır. Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

KORUNMA 3 • Mobilyalar toz tutmayacak şekilde, diğer yüzeyler kolayca silinebilecek şekilde olmalıdır. • Oksijen kaynakları ve nebülizatörlere her defasında yeni ve steril sıvı konmalıdır. • Salgın olmadığı sürece sürveyans kültürlerine gerek yoktur. • Musluk suyu içilmemelidir. • Pişirilmemiş kümes hayvanları, kırmızı et, balık ve diğer deniz ürünleri diğer yiyeceklerden ayrı tutulmalı, aynı yüzey üzerine konulmamalıdır. Etlerle sebzeler ve diğer yiyecekler için her zaman iki farklı kesme tahtası kullanýlmalıdır. • Allojenik KİT alıcılarına düşük mikrobiyal diyet Febril nötropeni grubu, Febril nötropenik hastalarda tanı ve tedavi kılavuzu taslağı, www. febrilnotropeni. net, 6 Aralık 2003

PROFİLAKSİ • P. carinii riski yüksek olan hastalardanötropeni varlığından bağımsız olarak rutin Tmp/smx profilaksisi yapılabilir. • Her nötropenik hastaya rutin tmp/smx, siprofloksasin ya da flukanazol/itrakanazol profilaksisi önerilmemektedir. (direnç-gr+ infeksiyonlarda artış)

NELER YAPILABİLİR? • Febril nötropenileri kontrol altına almak (etken dağılımı-başarı oranları vs) • 3 vs 5 • 3 -5. gün modifikasyonda glikopeptit vs antifungal • Düşük risklilerde pip/tz vs sefepim vs moxifloksasin ya da levofloksasin • Hücre duvarı olmayan bakterilere yönelik çalşımalar

SORULAR