Farmakologisk smrtbehandling med utgngspunkt frn Kloka Listan 2014

Farmakologisk smärtbehandling med utgångspunkt från Kloka Listan 2014 Docent Carl-Olav Stiller Avdelning för klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna 17176 Stockholm Tel. : 08 -51 77 3261 Fax. : 08 -33 13 43 e-mail: Carl-Olav. Stiller@ki. se

Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta

Paracetamol Antinociceptiva doser av paracetamol minskar spinal frisättning av PGE-2. Paracetamol tävlar med arachidonsyra (AA) om COX: Utan inflammation (låga peroxidas nivåer): – Paracetamol hämmar PG syntes Vid inflammation (höga peroxidas nivåer): - Paracetamol förmår ej tränga under AA och hämmar PG syntes endast I liten utsträckning

Verkningsmekanismer för COX- hämmare (NSAID) • Hämning av perifer syntesen av prostaglandiner, COX-2 – Prostaglandiner ökar känsligheten av nociceptorer för H+, K+, cytokiner, serotonin, kinin. – Prostaglandiner ökar perifera receptoriska fält • Hämning av prostaglandin syntes i dorsalhornet, COX-1 och COX-2 – COX-1 i gliaceller producerar PGE 2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter. – COX-2 i dorsalhornsneuron producerar PGE 2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter.

Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg

12 veckor Ann Rheum Dis 2010; 69: 374– 379

Vilken COX-hämmare ger minst biverkningar ?

Ulcusprofylax vid behandling med NSAID • Risken för NSAID-utlöst ulcus är dosberoende. Riskfaktorer för NSAID-ulcus: • • Diabetes Dyspepsi tidigare ulcus pågående behandling med perorala steroider Ulcusprofylax med protonpumpshämmare. Omeprazol Sandoz

BMJ 2009; 339

Avsevärd riskökning för GI-biverkningar vid ibuprofen i doser över 1800 mg/d

Risk för komplicerades ulcus med COX-2 hämmare Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131 -1137

NSAID postoperative adverse events 11245 patients Forrest et al BJA 2002, 88: 227 • • • Dödsfall Hjärtstillestånd Blödning post-op Allergi Akut njursvikt GI-blödning 19 10 117 12 10 4 0. 18 0. 09 1. 04 0. 12 0. 09 0. 04

Reoperation pga blödning - tonsillektomi

Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131 -1137

Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med Rofecoxib än placebo APPROVe Bresalier et al NEJM 2005

Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med celecoxib (Celebra) än med placebo Solomon et al NEJM 2005

Diklofenak och Cox-2 hämmare medför en ökad risk för död eller hjärtinfarkt hos hjärtfriska Risk of death or myocardial infarction. (a) Cox proportional hazard ratios for the composite end point of death and myocardial infarction associated with exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in a study population of 1, 028, 437 individuals characterized by no prior concomitant pharmacotherapy and no comorbidity. Error bars illustrate the 95% confidence interval

COX-1 och COX-2 effekter på trombocyter och koagulation Weir et al 2003 Carl-Olav Stiller MD Ph. D 2007

Ibuprofen 2 h före ASA motverka den antitrombotiska effekten

Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

Vilket opioidanalgetikum ger bäst effekt och minst biverkningar ?

Alla opioidanalgetika har i princip samma effekt och biverkningsprofil Centrala opioid effekter – Eufori / Dysfori – Sedering – Andningsdepression: • Blockering av ”koldioxiddrive” • Stigande CO 2 stimulerar ej till hyperventilation – Hostdämpning – Mios (knappnålsstora pupiller) – Kräkningar illamående • Kemoreceptorer i area postrema

Alla opioidanalgetika har i princip samma effekt och biverkningsprofil Perifera och endokrina effekter: • Perifera effekter – – Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen Ökad tonus i gallgångar Ökad tonus i urinvägar Histaminfrisättning (klåda urticaria, blodtrycksfall) • Endokrina effekter – ADH frisättning ökar: Vätskeretention. – LH minskad frisättning: Menstruationsrubbningar, impotens.

Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

Morfinets administreringsformer • Per os. : God absorption men påtaglig första passage effekt (35 -40% biologisk tillgänglighet). – Slow release beredning finns • I. v. Snabbt anslag ; i. m. , s. c. – 1/3 av p. o. dosen • Spinalt: Intratekalt (1% av p. o. dos), Epiduralt (10% av p. o. dos) ; – Obs risk för sen andningsdepression efter spinal administrering på grund av diffusion till andningscentrum.

Metabolism av Morfin – Halveringstid cirka 3 -4 timmar – Metabolism: Glukuronidering till morfin-3 -glukuronid (inaktiv) och morfin-6 -glukuronid (aktiv). – M-6 -G utsöndras med urinen och ansamlas vid njursvikt. 0. 03 [ml min-1] ~ 33 [ml/min]

Metabolism av Kodein = 3 -metylmorfin • O-demetylering till morfin genom CYP 2 D 6 • Stor genetisk variabilitet och risk för interaktioner mellan läkemedel som påverkar CYP 2 D 6 • Dödsfall hos barn som tonsillektomerades • Dödsfall hos barn som ammades av mödrar som var snabba metaboliserare

Cochrane 2009

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population African/Ethiopian Ultra-rapid metabolizer CYP 2 D 6 Prevalence % 29% African American 3. 4 - 6. 5% Asian Caucasian 1. 2 - 2 % 3. 6 - 6. 5% Greek 6. 0% Hungarian 1. 9% Northern European 1 -2%

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring • Norspan 5: – VAS 6. 4 12 v 4. 0 • Norspan 20 : – VAS 6. 5 12 v 3. 4 • Oxikodon 5 mg var 6: e timme: – VAS 6. 5 12 v 3. 3 Norspan opublicerad studie

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1 v) 5 -20 microg/h Studieavbrott 33 -42 % • Pga biverkningar 6 -13 % • Pga dålig effekt 11 -24 % – Illamående 8 -12 % – Förstoppning 3 -6 % – Kräkning 2 -5 % – Klåda plåster 5 -13 % – Utslag plåster 8 -9 % Oxikodon 5 mg var 6: e timme Studieavbrott • Pga biverkningar • Pga dålig effekt – – – Norspan Illamående Förstoppning Kräkning 27 % 7% 7% 8. 2 % 6. 4 % 4. 1 %

0. 2 -0. 5: Liten effekt 0. 5 -0. 8: Medelstor effekt > 0. 8 : Stor effekt JAMA metaanalys Häuser et al. 2009

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation – 2009 -03 -19

TCA - verkningsmekanismer • ”dirty drug” • • • Blockerar NA, 5 -HT återupptag Antikolinerga effekter Natrium kanal blockerare NMDA receptor blockerare Sympatolytiska effekter

Randomized Double-blind Study Comparing the Efficacy of Gabapentin With Amitriptyline on Diabetic Peripheral Neuropathy Pain Arch Intern Med. 1999; 159: 1931 -1937 Global data från 21/ 25 patienter som genomgick två 6 veckors cross-over perioder. 1: Amitriptylin (25 -75 mg/d) 67% ”Moderate or greater pain relief” (14 / 21) 2: Gabapentin (900 -1800 mg/d) 52% ”Moderate or greater pain relief” (11 / 21) Gabapentin bindnings-ställe på en calcium-kanal (alfa-2 -delta subenhet) en jonkanal med hög densitet i dorsalhornet, cortex, cerebellum och hippocampus

Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati

• In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without GCs, biological DMARDs should be started*; • current practice would be to start a TNF inhibitor – adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab which should be combined with MTX Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010).

SMÄRTLÄKEMEDEL OCH ÄLDRE GENERELLA REKOMMENDATIONER Eftersträva lägsta möjliga dos vid läkemedelsbehandling hos äldre. • Äldre kan vara extra känsliga för läkemedel som påverkar nervsystemet. • Njurfunktionen är nedsatt hos äldre. Läkemedel som till stor del utsöndras oförändrade i urinen bör därför ges i lägre dos till äldre. • För att förhindra biverkningar bör läkemedelsbehandlingen till äldre ses över regelbundet och omprövas genom regelbundna läkemedelsgenomgångar.

Läkemedelsrekommendationer till äldre

Sammanfattning • Utvärdera noggrant behovet av analgetika – Mekanismbaserad behandling • • Sätt ut läkemedel som ej ger avsedd effekt Läkemedelsanamnes - interaktionsrisk? Individualisera doseringen, vid behov tex Börja med låga doser – lyssna på patienten Tänk på att njurfunktionen minskar med åldern – Beräkna kreatininclearance