Farmakologisk behandling typ 2 Kville och Kortedala 2019

Farmakologisk behandling typ 2 Kville och Kortedala 2019 -04 -02 Peter Fors Alingsås Lasarett peter. fors@diabeteshandboken. se

För 100 år sedan var DIABETES och HJÄRTINFARKT sällsynta sjukdomar.

Idag pratar vi om en global diabetesepidemi 387 miljoner människor har diabetes, världen över… 52 m Europa 39 m 37 m Nordamerika & Karibien Mellanöstern & Norra Afrika 75 m Sydostasien 25 m Syd- & Central- Amerika 22 m Afrika …och förväntas öka till 592 miljoner år 2035 138 m Västra Stillahavsregionen

Leif 54 år (en av 400 miljoner) Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka BMI 31, 0 Bltr 150/85 Krea 69 Hb. A 1 c 63 mmol/mol S-Kol 5, 8 HDL 1, 2 LDL 3, 2 S-TG 1, 9 Har varit hos diabetessjuksköterska och pratat kost, motion och mat men Hb. A 1 c snarare stiger. Du har kollat i NPÖ och han tar ut sina mediciner på apoteket i varje fall.

Leif 54 år (en av 400 miljoner) Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka BMI 31, 0 Bltr 150/85 Krea 69 Hb. A 1 c 63 mmol/mol S-Kol 5, 8 HDL 1, 2 LDL 3, 2 S-TG 1, 9 • Är han sjuk ? • VARFÖR behandla? han mår ju fint och trivs med sitt liv ? • Hur ?

Komplikationer MIKROVASKULÄRA MAKROVASKULÄRA Retinopati CVL Koronär hjärtsjukdom Nefropati Perifer Kärlsjd Neuropati HJÄRTSVIKT

Evidensläget P-Glukos Njurar och Ögon • Ca 30% RR för Hb. A 1 c-sänkning 10 mmol/mol Diagnos

Diagnos 42 48 60 70 80 90

Antal riskfaktorer och risk för död och hjärtinfarkt

Viktigaste riskfaktorerna för död

”Multifaktoriell Riskfaktorintervention” Riskfaktor Mål? Rökning 0 Fysiska aktivitet Minska stillasittande > 7000 steg per dag Fysisk träning 75 -150 min/v Styrketräning Midjemått Kvinnor: 80 cm Män 94 cm (”halva längden”) BMI < 25 (27) ? ? ? Lipider Behandla riskgrupper 1, 8 mmol/l vid etablerad kärlsjuka 2, 5 mmol/l Blodtryck <140/85 <135/80 vid njursjukdom Hb. A 1 c < 52 mmol/mol (48 -42? ) Individualisera

Leif 54 år (en av 400 miljoner) Diabetes 3 år. Metformin 850 mg x 3, Atorvastatin 20 mg, Losartan/hydroklortiazid 100/25. Gått ner ett par kg i vikt, Slutat röka BMI 31, 0 Bltr 150/85 Krea 69 Hb. A 1 c 63 mmol/mol S-Kol 5, 8 HDL 1, 2 LDL 3, 2 S-TG 1, 9 • Hur ska han nå målen? ? ? • Vad vill vi veta mer ?

Leif 54 år C-peptid 1, 1, TSH ua Promenader ibland på helgerna med hustrun FRUKOST Fika LUNCH Fika MIDDAG Kaffe juice 2 smörgåsar 11 Lagad mat Wichyvatten 14 8 -10 Kaffebröd Lagad mat ibland Lättöl 10 12 Kväll Macka 9 Alkohol: Ibland en whiskey på kvällarna, Vin eller öl på fredag och lördag. Inte godis men gillar chips och nötter (kan man äta mycket!) Kan motion och kost och viktnedgång va nåt? NATT 9

Effekter av 8% viktnedgång på överviktiga 20 -åringar! • Minskad fetthalt i levern 60% • Leverns insulinkänslighet ökar 60% • Musklernas insulinkänslighet ökar 97% Vitola et al. Obesity (Silver Spring). 2009 September; 17(9): 1744– 1748.

Leif 54 år Vad gjorde vi ? • NPH till natten 24 E och vaknar nu med värden under 6. • Inga känningar. • Hb. A 1 c 51 (P-Glukos snitt 8, 3) • Har minskat ner till en smörgås på morgonen, lagt till ett ägg och skippat juicen. Stiger nu inte efter frukost • Ökat 2 kg i vikt • Är vi nöjda? • Amlodipin 5 mg och Atorvastin 40 mg

Diagnos 42 48 60 70 80 90

Inkretinbehandling I Primärvården; SE/DIA/0914/0179 Tidig intervention skapar bestående effekt Holman et al. N Engl J Med. 359: 1577, 2008; UKPDS 33. Lancet. 352: 837, 1998

Inkretinbehandling I Primärvården; SE/DIA/0914/0179 Primary outcome CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3 -CT-SY 24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Inkretinbehandling I Primärvården; SE/DIA/0914/0179 CV death The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3 -CT-SY 24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Diabetes typ 2 och etablerad hjärt-kärlsjukdom • Empagliflozin (Jardiance) är förstahandsval som tillägg till metformin (Mortalitetsdata EMPA-reg) • Indikation för nyinsättning: - Hb. A 1 c >52 mmol/mol - e. GFR >45 m. L/min - insättning 2 månader (eller senare) efter akut hjärtinfarkt eller stroke • Vid kontraindikation eller biverkning av empagliflozin bör man byta till liraglutid (Victoza) med måldos 1, 8 mg (LEADER) • Undvik pioglitazon vid hjärtsvikt pga. risk för vätskeretention • Hb. A 1 c 50 -70 om risk för hypoglykemier (insulinbehandlade) www. vgregion. se/lakemedel/diabetes

Ordnat införande av empagliflozin • Diabetes typ 2 och etablerad hjärt-kärlsjukdom - Ischemisk hjärtsjukdom - Stroke/TIA - Perifer arteriell kärlsjukdom • Introduktionsfinansiering under drygt två år (2018 -03 -01 till 2020 -06 -30) - 60% av förmånskostnaden ersätts (Jardiance & Synjardy) - Utbetalning två gånger per år, första utbetalning januari 2019 • Uppföljning med registersökning, diagnos kopplat till läkemedelsutköp (Vega och Digitalis) www. vgregion. se/lakemedel/diabetes

Ordnat införande av empagliflozin • Uppföljning 1 jan 2019 23 000 enligt ovansåtende diagnoskoder Njursvikt Över 75 år Andra biverkningar Kanske 10 -15 000 patienter. Vad är hindret ?

DECLARE (Forxiga = dapagliflozine) • Endast 1/3 hjärt kärlsjuka • Ej påvisat superiority för MACE (som EMPA) • Dock superiority för kombinerat effektmått inläggning på sjukhus för hjärtsvikt och död.

Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus • Minskad mortalitet i gruppen EF < 45%

Marcus 48 år (Akuten) • Nyss återkommen från Gambia (semester). En hel del alkohol. • Diabetes 3 år, behandling med metformin. • För en vecka sedan insatt på Jardiance. • Kissat mycket och fått balanit • Söker nu för dyspné, frossa, illamående och kräkningar. Trott han varit låg och fått i sig lite vingummi

Marcus 48 år (Triage) • P-glukos 19 • Bltr 168/102, puls 102 • Temp 35, 5 (perifert kall och ”blåmarmomerad) • AF 20 • Diagnos? • Prover?

Marcus 48 år (STATUS, lab) • Hb 162, Krea 114, p. H 6, 79, BE -29, laktat neg Diagnos?

Marcus 48 år (IVA+vårdavdelning) • Ringer-acetat och insulininfusion 4 E/h. • Sjunker snabbt i P-glukos och man drar ner insulininfusionstakten till 0, 5 E/h. • Nästa dag: 5%-Glukos x 2. Äter dåligt. BE -10 • 10%-ig glukos och insulininfusion upp till 5 E i timmen varefter BE normaliseras. • Går till avdelning och börjar med insulin • Går hem med Abasaglar 40 E och 12 E Humalog till måltid. Pausat Metformin och Jardiance • Mår fint.

Fall Marcus 48 år (Bakgrund) • Bantat ner sig från 150 till 120 kg med hjälp av LCHF innan diabetesdebut för 3 år sedan. Fick trots detta diabetes. Därefter minskat ytterligare 20 kg. • Positiva ak (GAD och IA-2 A) i höga titrar och man övervägde insulin. • Fungerade dock ”bra” med metformin. Uteblev dock från många besök. Gick ner i vikt ytterligare 20 kg med LCHF (? ). • För ett halvår sedan fick han Jardiance med mycket god effekt på blodsockret men slutade efter en vecka pga balanit. • Alkohol på helgerna endast men då ofta stora mängder. • Aldrig haft pankreatit.

Fall Marcus 48 år (Uppföljning) • GAD och IA-2 a > 1000 • C-peptid 0, 98 • Efter 2 månader: P-glukos stabilt mellan 4 -8. Har inte mått så bra på flera år. Börjat träna på gym och upplever att han fått ökad muskelmassa. • + 10 kg

Normoglykem Ketoacidos dubbelt så ”vanligt” överrisk 1/2000 -4000 pat/år Studie Aktiv beh Kontroll 0, 1% (4) < 0, 1% (1) Canvas p=0, 14 0, 06% / år 0, 03% / år Declare p=0, 02 Registerstudie 0, 3% 0, 12% / år 0, 06% / år EMPA-Reg

SGLT 2 -hämmare Fördelar Nackdelar/risker Minskad mortalitet vid etablerad hjärtkärlsjukdom (Jardiance) Minskad mortalitet vid EF < 45 (Forxiga) Minskad risk för inläggning på sjukhus för hjärtsvikt (alla) Troligtvis njurprotektivt (alla) Sämre blodsockersänkande effekt vid låga Hb. A 1 c eller e. GFR <60 m. L/min Effektiv blodsockersänkning vid höga Hb. A 1 c och e. GFR >60 m. L/min Försiktighet till äldre >75 år pga. ökad risk för volymförlust, elektrolytrubbning Går att kombinera med alla andra blodsockersänkande läkemedel (inklusive insulin) Ökad risk för UVI och genitala svampinfektioner (samt Fourniers gangrän? ) Viktnedgång 2 -4 kg Risk för normoglykemisk ketoacidos Ingen risk för hypoglykemier Undvik till patienter med hög risk för gangrän pga. ökad risk för amputation www. vgregion. se/lakemedel/diabetes Risk för njursvikt vid dehydrering (? ? ? )

GLP 1 -RA • LEADER (Victoza) • Rewind (Trulicity) • Sustain (Ozempic)

Rewind Trulicity • 5 år • 10 000 patienter • Endast 1/3 hjärt kärlsjuka • Superiority for MACE • Publiceras 2019

SUSTAIN 6 (Ozempic)

SUSTAIN 7 (Ozempic/Trulicity) Hb. A 1 c VIKT

Hur ska detta finansieras? 200 milj/år? • • Minskad insulinförskrivning? Insulin utanför högkostnadsskyddet? Minskad DPP 4 -förskrivning? Ordnat införande Jardiance (2020)? Patentutgångar? Prioriteringsutredningen 1997? So. S? Ändrad modell för finansiering?

Insulinbehandling vid diabetes typ 2 • Misstanke om insulinbrist (viktnedgång och stigande Hb. A 1 c) • Vid pankreasinsufficiens (prevalens? ) !!! • När vi inte når målet med övriga läkemedel (Kraftig insulinresistens) • Äldre med njursvikt och nutritionsproblem • 20 -30% av våra patienter?

SIDD (Severe Insulin Dependent Diabetes) 17, 5% • • • Ålder GAD BMI Hb. A 1 c HOMA 2 -B HOMA 2 -IR 30% insulin vid debut Mycket metformin vid debut Snabbast till oralt läkemedel nr 2 Längst tid till måluppfyllelse Hb. A 1 c Stor risk för retinopati Ökad risk för CVD jfrt SAID

Insulinerna 1 E = 1 E Dyrare insuliner är inte ”starkare”

Birgitta 53 år • • • Diabetes 18 år. Haft insulin från debut. BMI 40. Neg GAD, C-peptid 0, 75 vid debut. Anger måttligt med alkohol. Lämnar en rimlig kostanamnes. NSTEMI för 4 år. Humalog 40+40+40 och Lantus 120+0+0+80 E (320 E/dygn). = 94. - kr/dag Hb. A 1 c genom åren 70 -80 mmol/mol. Ej tålt Metformin. Upplevde ingen effekt av Avandia (roziglitazone). Illamående av Victoza. Ingen effekt av Januvia. Preproliferativ retinopati, bilaterala maculaödem. Hb. A 1 c 78 (p-Glukos: ca 13 mmol/mol i snitt).

Birgitta 53 år Bytte Lantus till Insuman basal + Jardiance 10 mg 1 x 1 = 59. - kr/dag 6 månader Ingen viktnedgång Hb. A 1 c 62

Gun 87 år Inkommer i ambulans pga hypoglykemi med förvirring i hemmet när morgonpersonalen kommer hem till henne. P-Glukos 1, 8 och fått glukos av ambulansen. Nu stabilt 7 men fortsatt förvirrad. Behandling Metformin 500 mg 2+0+2. Novonorm 2 mg x 3. Lantus 40+0+40.

Gun 87 år Haft hjärtinfarkt. Hemtjänst sedan 1 år med matlevereranser, städning och medicinansvar. Sköter sina mediciner själv. Status väs ua förutom konfusion ? Na 143 K 5, 1 Krea 121 CRP 8 Hb 123 Vikt 78 kg.

Gun 87 år Repaglinide och Metformin kryssas. Inlägges. Beställer papper från vct. Hb. A 1 c senast 54 för 6 månader sedan. Uppgifter saknas om blodsocker. Aktuell medicinlista saknas. Klarnar till under dagen och P-glukos ligger runt 10 -12. Nästa morgon 1, 9

Gun 87 år Flyttar allt insulin till morgonen Lantus 60 E P-glukos på dagen 8 -12 Nästa morgon 2, 3

Gun 87 år Byter till NPHinsulin på morgonen och sänker till 45 E Dagtid P-Glukos 7 -10 Morgon 5, 2

Nattliga hypoglykemier Carl Johan Östberg et al 2009 • 98 patienter i särskilt boende med insulin och Hb. A 1 c < 6% • Blodsockerkurvor under 3 dygn • 69% någon hypoglykemier • 50% av dessa nattetid • Peroral behandling sattes ut och insulindoserna halverades • Fungerade för 75 % efter 3 månader

Induskulturen 600 -talet f kr Prameha (överskott av vatten) KRISHA (SMAL) Behandlingen bestod av Energirik mat, Ayrvedisk medicin. Prognosen var dålig och patienterna dog oavsett vad man gjorde. STHULA (TJOCK) Behandlingen bestod i att äta mycket grönsaker och fysisk träning

Klassifikation Början på 1900 -talet • Svår diabetes - barndiabetes (Typ 1) – ”LCHF” omväxlande med svält • Lätt Diabetes – vuxendiabetes (Typ 2). Kost och motion och bantning • ”Medelsvår diabetes” ? • ”Sekundär” (skada på bukspottkörteln av trauma, inflammation eller cancer)

Klassifikation WHO 1997 1. Typ 1 (10 -15%) Definition: Destruktion av de insulinproducerande betacellerna och samtidigt bevarad god insulinkänslighet. 2. Typ 2 (70 -80%) Definition: Nedsatt känslighet för insulin, med eller utan defekt insulinproduktion och/eller frisättning. 3. Andra specificerade typer (5 -10%) Monogenetiska rubbningar av insulinsekretionen och insulinfunktion (MODY 1 -5) Sjukdomar i pankreas Pankreatiter, Cystisk fibros, Hemokromatos m. fl. Läkemedels inducerad Kortison, Neuroleptika Endokrina sjukdomar Cushing, Akromegali, Tyreotoxikos, Feokromocytom Genetiska syndrom Down’s syndrom, Turner, Klinefelter mfl. PCOS (? ) Infektioner: Coxsackie, CMV, kongenitall rubella. 4. Graviditetsdiabetes (1 -2% av alla graviditeter) Definition: Debut (eller upptäckt) av diabetes eller nedsatt glukostolerans under graviditet

Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables March 1, 2018 ANDIS (Skåne) Scania Diabetes registry New Diabetics in Uppsala DIREVA nydiagnostiserade (Finland) DIREVA Längre uppföljning (Finland) SUMMA: 8 980 1 466 844 878 2 607 14 775

ANDIS (”traditionell” klassifikation) Exkluderade: Typ 1 före 18 år 1, 2% sekundär diabetes TYP 1: • GAD-positiva • C-peptid < 0, 3 LADA: • GAD-positiva • C-peptid > 0, 3

ANDIS: Nydiagnostiserade vuxna (utan uppenbar sekundär diabetes) 6 Variabler (vid debut): • • • Ålder GAD BMI Hb. A 1 c HOMA 2 -B (betacellsfunktion) HOMA 2 -IR (insulinresistens) • • Retinopati, Nefropati Risk för CVD Läkemedelsbehandling Måluppfyllelsle Hb. A 1 c

SAID (Severe Autoimmune Diabetes) 6, 4 % • • • Ålder GAD + BMI Hb. A 1 c HOMA 2 -B HOMA 2 -IR Typ 1 (LADA? ) 42% insulin vid debut Sällsynt metformin vid debut Låg CVD-risk

SIDD (Severe Insulin Dependent Diabetes) 17, 5% • • • Ålder GAD BMI Hb. A 1 c HOMA 2 -B HOMA 2 -IR 30% insulin vid debut Mycket metformin vid debut Snabbast till oralt läkemedel nr 2 Längst tid till måluppfyllelse Hb. A 1 c Stor risk för retinopati Ökad risk för CVD jfrt SAID

SIRD (Severe Insulin Resistent Diabetes) 15, 3 % • • • Ålder GAD BMI Hb. A 1 c HOMA 2 -B HOMA 2 -IR 4% insulin vid debut Ökad förekomst av NASH Kraftigt ökad risk för Njursvikt Kraftigt ökad risk för CVD