Farmakologiczne leczenie endometriozy czy moe by skuteczne w
Farmakologiczne leczenie endometriozy – czy może być skuteczne w każdej postaci choroby? Prof. dr hab. med. Jacek Suzin Dr n. med. Maria Szubert Klinika Ginekologii Operacyjnej i Onkologicznej I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
DEFINICJA • Obecność ektopowego endometrium połączonego z dużą aktywnością komórkową zmian i ich progresją, czego wyrazem jest formowanie się zrostów i/lub zaburzenia normalnych, fizjologicznych procesów • „endometrium-like” tissue
PRZYCZYNY • Teoria wstecznego przepływu krwi miesiączkowej
PRZYCZYNY c. d. • Teoria metaplazji • Czynniki genetyczne • Czynniki immunologiczne
LOKALIZACJA OGNISK • JAJNIKI • JAJOWODY • TYLNA/PRZEDNIA • • ŚCIANA MACICY MIĘSIEŃ MACICY ZATOKA DOUGLASA POCHWA PRZEW. POKARMOWY PŁUCA BLIZNY SKÓRNE UKŁAD MOCZOWY
PATOGENEZA CYKLICZNE KRWAWIENIE
PATOGENEZA • MIEJSCOWY STAN ZAPALNY • TWORZENIE ZROSTÓW
PATOGENEZA • TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW
PATOGENEZA • ZAJĘCIE ZAGŁĘBIENIA ODBYTNICZOMACICZNEGO (ZATOKA DOUGLASA)
JAKIE SĄ PRZYCZYNY ZGŁOSZENIA SIĘ PACJENTKI DO LEKARZA?
• Trzy typy endometriozy: jajnikowa, otrzewnowa, głęboko naciekająca • Endometrioza młodocianych, • Endometrioza po menopauzie
OBJAWY KLINICZNE • PRZEBIEG BEZOBJAWOWY • BÓLE W MIEDNICY MNIEJSZEJ • BOLESNE MIESIĄCZKI • BOLESNE WSPÓŁŻYCIE • NIEPŁODNOŚĆ • BOLESNA DEFEKACJA • ZAB. MIESIĄCZKOWANIA • „OSTRY BRZUCH”
CZĘSTOŚĆ OBJAWÓW
OBJAWY KLINICZNE NIETYPOWEJ LOKALIZACJI • CYKLICZNE KRWAWIENIE Z DRÓG MOCZOWYCH • CYKLICZNE KRWAWIENIE Z PRZEW. POKARMOWEGO • CYKLICZNE KRWAWIENIE DO JAMY OPŁUCNEJ
BADANIE PRZEDMIOTOWE • POGRUBIAŁE • • PRZYDATKI MACICA W TYŁOZGIĘCIU ZMNIEJSZONA RUCHOMOSĆ MACICY
DIAGNOSTYKA • LAPAROSKOPIA
SKALA ZAAWANSOWANIA ENDOMETRIOZY
INNE SKALE BIBEROGLU-BEHRMANA VAS / NRS ENZIAN SCORE CGI – C (Clinical Global Impression Score) Bourdel, Systematic Review of endometriosis pain assessment. . . Hum Reprod Update 2014
DIAGNOSTYKA • TORBIELE ENDOMETRIALNE JAJNIKÓW
DIAGNOSTYKA • OGNISKA ENDOMETRIOZY NA ŚCIANACH MACICY
DIAGNOSTYKA • ADENOMIOSIS
DIAGNOSTYKA • ZAJĘCIE WIĘZADEŁ MACICZNOKRZYŻOWYCH
DIAGNOSTYKA Metaanaliza Cochrane: Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 1; 5: CD 012179. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Ocena markerów endometriozy w krwi w celu wyłonienia jednego lub zestawu kilku markerów użytecznych w diagnostyce nieinwazyjnej
DIAGNOSTYKA 11 baz danych przeszukanych do lipca 2015 Wszystkie badania, które przeszły proces ewaluacji i recenzji (randomizowane, przekrojowe) – 141 badań 15 tys. pacjentek
DIAGNOSTYKA Metaanaliza możliwa do przeprowadzenia tylko dla „anti-endometrial antibodies, interleukin-6 (IL-6), cancer antigen-19. 9 (CA-19. 9) and CA-125' Nie można wyciągnąć wiążących wniosków, również jeśli chodzi o różnicowanie postaci endometriozy między sobą
DIAGNOSTYKA Bioptaty z endometrium – przyszłość diagnostyki? Obiecujące markery: „endometrial proteome, 17βHSD 2, IL-1 R 2, caldesmon and other neural markers (VIP, CGRP, SP, NPY and combination of VIP, PGP 9. 5 and SP)” Metaanaliza 54 badań; ok 2800 pacjentek (2016; Gupta at all, Cochrane Review)
LECZENIE • FARMAKOLOGICZNE • CHIRURGICZNE
ESHRE guideline 2013 • ESHRE Endometriosis Guideline Development Group
ESHRE guideline 2013
Leczenie zachowawcze endometriozy • Cele: - Analgezja - Zahamowanie owulacji - Bezpośredni wpływ na implanty - endometrium Modulacja układu immunologicznego
Analgezja • NSAID (non-steroidal anti inflammatory drugs) • Efekt anty-nocyceptywny • Centralna desensytyzacja • Działanie przeciwzapalne • Umożliwianie pacjentce poprawnego funkcjonowania • Korzyści ogólnospołeczne (redukcja kosztów absencji chorobowych)
Analgezja • Jedno dobrze przeprowadzone badanie dotyczące naproksenu z 1985 r. 1985) (Kauppila and Ronnberg, • Brak badań dotyczących aspiryny, paracetamolu, • • opioidów Badania dotyczące inhibitorów COX-2 wycofane po wycofaniu preparatów z rynku Działania niepożądane NSAID (ukł. pokarmowy, układ krążenia, hamowanie owulacji)
Analgezja • Komu?
Zahamowanie owulacji • Obniżenie proliferacji oraz indukcja apoptozy w komórkach endometrium kobiet z endometriozą • Spadek ekspresji antyapoptotycznego genu Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2)
Zahamowanie owulacji • Stan pseudociąży • Wtórny brak miesiączki przy użyciu ciągłym DTA • Przemiana doczesnowa endometrium • DTA ciągła 6 -12 miesięcy lub cykliczna – wpływ bezpośredni • Inne leki hormonalne – wpływ pośredni na zahamowanie owulacji
Zahamowanie owulacji • Istotne działanie niepożądane leków • Przeciwwskazania (choroba zakrzepowozatorowa) • Hipogonadyzm hipogonadotropowy
Zahamowanie owulacji
Możliwości terapeutyczne • Dienogest 2 mg doustnie dziennie – 6 miesięcy (badania • • • kliniczne – do 15 miesięcy) Octan medroksyprogesteronu 30 mg doustnie 3 -6 miesięcy Dydrogesteron 20 mg doustnie w 2 dawkach podzielonych Lynesterol 10 mg doustnie na dobę IUD + lewonorgestrel Domięśniowo MPA
Gestageny • brak jajeczkowania z umiarkowanym hipoestrogenizmem • przekształcenie doczesnowe i zanik błony śluzowej macicy
Gestageny • wchłonięcie się ognisk endometriozy w 50 - 65% • • przypadków ustąpienie objawów klinicznych w 70 - 80% zwykle dobrze tolerowane leczenie • Ważne: refundacja NFZ dla większości preparatów gestagennych we wskazaniu: bolesne miesiączki
Gestageny • plamienia, nieregularne krwawienia - nawet u 50% kobiet • depresja - u 5 - 10% pacjentek, • tkliwość sutków, zatrzymanie płynów, przyrost masy ciała, spadek stężenia tzw. „dobrego cholesterolu” po medroksyprogesteronie
Dienogest • 91% biodostępności po podaniu doustnym • 10% w surowicy w formie niezwiązanej (aktywnej) • Brak znamiennej aktywności z innymi receptorami dla sterydów in vivo • Silne działanie progestagenne in vivo • Umiarkowane obniżenie stężenia estrogenów • Okres półtrwania 9 -10 godzin • Przeważnie nieaktywne metabolity • Jedyne wskazanie lecznicze to endometrioza
34, 5% 23, 8% 37, 9% 52, 4% 27, 6% 9, 5% 4, 8% (po 6 miesiącach) Klasyfikacja laparoskopowa (r. AFS Score): 1 MINIMALNA: Stopień I (1 -5 punktów) Niewielkie (1 -3 cm), powierzchowne zmiany, bez rozsiewu, cienkie zrosty NIEWIELKA: Stopień II (6 -15 punktów) Zmiany niewielkie lub średniej wielkości ( > 3 cm), położone głębiej w otrzewnej i jajniku, cienkie zrosty UMIARKOWANA: Stopień III (16 -40 punktów) Duże, rozsiane zmiany, rozległe zmiany bliznowate, cienkie/zwarte zrosty CIĘŻKA: Stopień IV ( > 40 punktów) Duże zmiany z tkanką endometriozy, rozległe zmiany bliznowate, głębokie i zwarte zrosty L. PL. MKT. 03. 2016. 601 Źródło: A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis, G Koeler, International Journal of Gynecology and Obstetrics 108 (2010) 21– 25 Działanie progestagenne dienogestu in vivo
Umiarkowane obniżenie stężenia estrogenów (6 miesięcy terapii) *Stężenia estradiolu w surowicy analizowano przed rozpoczęciem terapii oraz po 24. tygodniach w podgrupie pacjentów z trzech centrów badań. Strowitzki T, HR, 2010; 25: 633– 641 * Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis, Dienogest 2 mg/dobę v. octan leuprolidu 3, 75 mg/28 dni, pacjentki z endometriozą
Gestrinon • Pochodna 19 -nortestosteronu • Efekt antyestrogenny, androgenny, antyprogestagenny, antygonadotropowy • Dawkowanie 2, 5 mg dwa razy na tydzień przez 24 miesiące dopochwowo, doustnie • Działania niepożądane: nudności, skurcze łydek, androgenizm
Laboratorium BALco • THG – tetrahydrogestrinon (analog gestrinonu, efekt anaboliczny, wzrost liczby krwinek czerwonych i hematokrytu) • WADA – 2004 r. • po raz pierwszy otrzymany przez Patricka Arnolda pod koniec lat 90. XX w
Danazol • Hipoestrogenizm, hiperandrogenizm • Wzrost stężenia VEGF po leczeniu, spadek Ca 125 • Bez wpływu na CRP i IL 1 beta (Szubert M, Suzin J, Reprod Fert Steril 2013) • Istotne zmniejszenie bólu (w skali VAS) po leczeniu
Bezpośredni wpływ na implanty endometrium • Analogi Gn. RH – stan pseudomenopauzy • Inhibitory aromatazy (zwiększona ekspresja aromatazy P 450 w komórkach endometrialnych; hamowanie steroidogenezy pozajajnikowej)
Analogi Gn. RH • Odwracalna pseudomenopauza • Przysadkowa Down-regulacja receptorów dla Gn. RH) • Efekt Flare-up • Działania niepożądane – terapia add-back • Leuprolid – 3, 75 mg im co miesiąc • Zoladex (goserelina) 1 implant co 28 dni, aktualnie bez refundacji we wskazaniu: endometrioza
Analogi Gn. RH • Nie stosować dłużej niż rok • Jeśli terapia > 3 miesięcy: dodać tzw. ”addback” estrogen np. w plastrach (poziom wiarygodności danych A) • Jeśli nawraca ból, należy rozważyć inne leczenie farmakolgiczne lub leczenie chirurgiczne (poziom C)
Inhibitory aromatazy • 3 generacje: III – anastrozol, letrozol, examestand • Selektywne, odwracalne • Spadek stężenia estrogenów o 97 -99% • Wzrost stężenia FSH • W kombinacji z DTA, bisfosfonianami, wit D, octanem noretyndronu
Endometrioza głębokonaciekająca IUD z lewonorgestrelem – badania nierandomizowane: zmniejszenie bólu w 12 miesięcznym okresie obserwacji i zmniejszenie rozmiarów zmian endometrialnych Fertility and Sterility 75(3): 485 -8 · April 2001 IUD skuteczna w złagodzeniu objawów endometriozy pęcherza moczowego » Case Rep Urol. 2014; 2014: 89
Endometrioza głębokonaciekająca Analogi Gn. RH: Znaczenie przy niekompletnym wycięciu zmian w laparoskopii (zmiejszenie bólu); Brak wpływu na ból u pacjentek po kompletnym wycięciu zmian Angioni S, Arch Gynecol Obstet. 2015 Feb; 291(2): 363 -70
Niepłodność • Postępowanie przedoperacyjne • Badania Furness et al. 2004 nie dotyczyły aspektu niepłodności • Cochrane: pooperacyjne leczenie hormonalne pozostaje bez wpływu na odsetek uzyskiwanych ciąż (dowody z badań o niskiej jakości danych)
Niepłodność
LECZENIE CHIRURGICZNE • WSKAZANIA • BRAK EFEKTÓW LECZ. FARMAKOLOG. • CIĘŻKA ENDOMETRIOZA • TORBIEL JAJNIKA • NIEPŁODNOŚĆ
CELE LECZENIA CHIRURGICZNEGO • USUNIĘCIE OGNISK ENDOMETRIOZY I TORBIELI JAJNIKA • UWOLNIENIE ZROSTÓW • PRZYWRÓCENIE PŁODNOŚCI
LECZENIE CHIRURGICZNE • Wycięcie, elektrokoagulacja zmian, • • • waporyzacja LUNA (laparoscopic uterine nerves ablation) – bez efektów Mucosal Shaving/ Nerv sparing HISTEREKTOMIA Z OBUSTRONNĄ OWARIEKTOMIĄ
Endometrioza głębokonaciekająca (DIE) Diagnostyka laparoskopowa Próba leczenia tzw. I linii (gestageny, doustna antykoncepcja) Leczenie II linii (analogi Gn. RH, danazol) Chirurgiczne wycięcie przetrwałych ognisk DIE Leczenie III linii (inhibitory aromatazy, antagoniści Gn. RH, programy kliniczne)
Endometrioza głębokonaciekająca (DIE) In women with deep endometriosis, surgery is therapy of choice for symptomatic patients when deep lesions do not improve with a medical treatment. Abrao M, Hum Reprod Update 2015
Treatment algorithm for deep endometriosis compromising the bowel. Mauricio Simões Abrão et al. Hum. Reprod. Update 2015; 21: 329 -339 © The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals. permissions@oup. com
ENDOMETRIOZA W BLIŹNIE Po cięciu cesarskim – 82% Po porodzie – 17 % Inne (LSK, inne operacje 1%)
ENDOMETRIOZA W BLIŹNIE Wycięcie z marginesem Leczenie zachowawcze – poprawa chwilowa, nawrót objawów po odstawieniu Leczenie przedoperacyjne: danazol, Gn. RH, dienogest, DTA Brak metaanaliz, opisy serii przypadków
Vellido-Cotelo R, Endometriosis node in Gynaecologic scars. . . BMC Women’s Health. 2015; 15: 13.
Dziękuję za uwagę
- Slides: 71