Farmacoterapia en dislipidemias Metabolismo de lipoprotenas Dislipidemia Importancia
Farmacoterapia en dislipidemias
Metabolismo de lipoproteínas
Dislipidemia • Importancia • Objetivos generales de tratamiento • Foco: LDL
Fármacos hipolipemiantes
Secuestradores de ácidos biliares o Colestiramina o Colestipol o Colesevelam • Gran tamaño – cargas positivas • Mec acción pool ac biliares (FXR) Prod y pool colest Expresión receptores LDL
Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 18 -25% +3 -4% 2 semanas
Secuestradores de ácidos biliares • Seguros Desventajas: • Hipertrigliceridemia • Tolerabilidad: GI – Recomendaciones • Interacciones: fármacos y vit liposolubles – Recomendaciones*
Secuestradores de ácidos biliares • Colestiramina 8 – 12 g (24 g) • Colestipol 10 – 15 g (30 g) • Colesevelam 3 – 3. 75 g • Presentación • Usos clínicos*
Estatinas • Derivados fúngicos • Sintéticas
Estatinas • Mec acción pool colesterol SREBP escindidos y van a núcleo Expresión receptores LDL
Estatinas • Forma activa – Prodroga • 1 er paso (metabolitos) • VM variable • Excreción: predominio hepático
Efecto sobre perfil lipídico • Regla de los 6 TG: 10 -35% HDL: + 5 -15%
Estatinas Efectos no lipídicos
Estatinas Efectos no lipídicos Atheroesclerosis Monocyte Platelet aggregation Adhesion Quimiotaxis Differentiation LDL oxidized Endothelial dysfunction Citotoxicity Foam cells Macrophage MMPs Smooth muscle cells activation
Estatinas Efectos adversos • Más frecuentes: GI Interacciones medicamentosas Incidencia de DM
Estatinas Consideraciones clínicas • • Administración Monitoreo Embarazo Dislipidemia – Tx combinada • Prevención primaria • Prevención secundaria
Fibratos Derivados del ácido fíbrico • • • Clofibrato Gemfibrozil Fenofibrato Ciprofibrato Bezafibrato
Fibratos • Mec acción + PPAR-α + Oxid ac grasos Apo C III Fibrato LPL Efecto antitrombótico? Apo A II
Fibratos
Fibratos Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10 -20%* - 30 -50% +10 -20%
Fibratos • • Bien absorbidos (comidas) VM variable: de 1 hr a 20 hrs Excreción renal predominantemente Alta unión a proteínas • Buena tolerabilidad • Efectos adversos: – – – GI Enzimas hepáticas Rash Mialgias Litiasis biliar • Combinación con estatinas – Gemfibrozil vs fenofibrato
Fibratos • Consideraciones clínicas • Hiper. TG • Reducción de riesgo CV? – HDL bajo-TG altos
Ezetimibe • Mec acción
Ezetimibe Colesterol de QM SREBP escindidos y van a núcleo Expresión receptores LDL Inhibición dual LDL
Ezetimibe • Absorbido rápidamente y metabolizado a forma activa en un 80% por glucoronidación. • Circulación enterohepática lo devuelve a lumen así que no hay gran exposición sistémica • 80% eliminado en heces, 20% orina • VM 22 hrs Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 20% - 10 a 15% +2 a 4%
Ezetimibe Consideraciones clínicas • Monoterapia? • Evidencia de beneficio? • En quiénes?
Ácido nicotínico • Vitamina hidrosoluble • Década 1950: efecto hipolipemiante • Dosis farmacológicas – Reduce LDL, TGs, VLDL, lipoproteína-a – Aumenta HDL • Intervención farmacológica más potente para incrementar HDL • 1 er hipolipemiante con datos de reducción de eventos
Niacina: mecanismo de acción Reducción de lipoproteínas asociadas a Apo-B Modulación síntesis hepática TGs /secreción VLDL–LDL – – Procesamiento Apo-B y lípidos fundamental Inhibición no competitiva DGAT 2 Aumenta degradación Apo-B Menor secreción VLDL Modulación lipólisis TG en tej graso • Receptor acoplado a Proteína G ( PUMA-G, “protein upregulated in macrophage by interferon Ɣ”; en modelos animales) – Movilización ác grasos de adipocito a hígado inhibida
Niacina: mecanismo de acción Incremento Apo-A 1 y HDL • Inhibición de remoción HDLs por receptor catabólico putativo a nivel hepático • Inhibición de ATP sintasa de cadena beta (endocitosis) • No afectación de mecanismo SR-B 1 • Estimulación ABC-A 1
Niacina: mecanismo de acción Efectos no lipídicos Efecto antioxidante y antiinflamatorio Estudios in vitro: • Reducción ROS derivadas de AII • Reducción expresión moléculas adhesión • Menor oxidación LDL
Niacina Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10 a 15% - 20 a 30% +30 a 40%
Niacina puntos básicos farmacología • Metabolizada por hígado • Excretada por riñón • IR: efecto adverso • SR: hepatotoxicidad • ER: intermedio • Perfil de efectos adversos: • • • Miopatía: asociación con estatinas Elevación enzimas hepáticas Aumento glicemia Aumento ácido úrico Flushing
Niacina: y flushing • Producción cutánea de Pg D 2 y Pg E 2 • Célula blanco: cel Langerhans (D 2) Se estima que entre un 25 y un 40% de los pacientes descontinuan tx por flushing q Vasodilatación cutánea q Inicio cara q Sensación intensa de calor y picazón q Extensión a tronco y extremidades q De minutos a 1 hora q Duración hasta de 1 hora
Niacina: y flushing • Taquifilaxis para efecto Pg. D 2 • Tolerancia desarrollada luego de 1 semana • Disminuye al dar con comidas • Disminuye con presentaciones de E. R. • AINEs • Receptor Pg D 2: DP 1 – Antagonista: laropiprant – Aprox 70% presenta flushing
Niacina • • Consideraciones clínicas Dislipidemia mixta Hdl bajo Varias tomas • Evidencia no del todo consistente
Otros • Orlistat • Ácidos grasos omega 3 • Inhibidores CETP
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