FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL HTA 1 Dra

FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL (HTA) 1 Dra. Marta Morales Díaz 2012

Objetivos Los alumnos serán capaces de: • Enumerar los grupos farmacológicos que tienen utilidad en el control de la hipertensión arterial. • Conocer y comprender el mecanismo de acción de cada uno. • Identificar los principales exponentes y sus características farmacocinéticas más relevantes.

Grupos farmacológicos • Diuréticos • Vasodilatadores directos • Bloqueadores de Canales de Calcio • Modificadores de la función neurovegetativa • Inhibidores de la ECA • ARA II • Hipotensores de acción central Mecanismo de acción y Farmacocinética

Diuréticos • Aumentan el flujo urinario • Aumentan la excreción de Na y Cl – Disminuyen el contenido total corporal de Na Cl – Disminuyen el volumen extracelular

5 tipos de diuréticos 1. Diuréticos de Asa: Furosemida 2. Tiazidas: Hidroclorotiazida 3. Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona 4. Diuréticos Osmóticos: Manitol 5. Inhibidores de Anhidrasa Carbónica: Acetazolamida

Diuréticos utilizados en el manejo de la HTA 1. Diuréticos de Asa: Furosemida 2. Tiazidas: Hidroclorotiazida 3. Ahorradores de potasio: Triamterene, Espironolactona

De asa: Furosemida • Bloquea al doble transportador o transporte acoplado Na+K+2 Cl- de la porción gruesa de la rama ascendente. • Promueve excreción de K, Mg y Ca

Furosemida • Biodisponibilidad 50% • Vida media ≈ 1. 5 horas. Duración de efecto: 6 hrs • Metabolismo hepático 35% • Eliminación por secreción tubular

Tiazidas Hidroclorotiazida - clortalidona • Bloquean el transportador simple (Na-Cl isoeléctrico). • excreción de Na+ y Cl-, Mg 2+; K+, H+; HCO 3 - y fosfato • excreción de ácido úrico • reabsorción de calcio

Tiazida Farmacocinética Absorción oral adecuada. BD 65% Duración Efecto >> que t ½ T ½ HCT 2, 5 h, clortalidona 40 – 60 h Eliminación por secreción tubular activa ( excreción de ác. úrico) • Sin eficacia si Clearence de Creatinina < 30 40 ml/min. • •

% de eliminación de Na

RAM de diuréticos • Trastornos hidroelectrolíticos: hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia. • Alteraciones metabólicas: aumento de glicemia, del ácido úrico, colesterol y triglicéridos, alcalosis metabólica. • Alergias. • Deshidratación, boca seca. • Hipercalciuria y litiasis renal Interacciones: • AINES: efecto diurético. • Digital: riesgo de arritmias (por K+ ) • Aminoglucósidos: ototoxicidad

Vasodilatadores directos • Mecanismo independiente de la inervación del músculo liso y no mediado por receptores adrenérgicos, colinérgicos o histaminérgicos. Diferentes mecanismos de acción – Antagonismo de canales de Ca – Activación de canales de K – Activación de Guanilato ciclasa

Bloqueadores de canales de calcio • Inhiben la entrada de Ca por los canales lentos (tipo L activados por voltaje) Consecuencias: • < de la contractilidad miocárdica y uterina • Relajación del músculo liso arterial FARMACODINAMIA

Antagonistas del calcio Son potentes antihipertensivos Se pueden clasificar en: • Dihidropiridinas - Acción corta: nifedipino - Acción prolongada: nitrendipino, amlodipino, • No dihidropiridinas: - Verapamilo, diltiazem

Nifedipino • Absorción oral > 90% • Farmacocinetica variable con efecto de 1 er paso (40 – 89%) • Inicio de acción <20 min • Efecto max 2 h (6 – 8 h)* • T ½ 2 – 5 horas • UPP 92 a 98% • Metabolismo hepático CYP 3 A 4 • Excreción urinaria 90% y fecal 10% • Capsulas y comprimidos • De liberación inmediata y prolongada*

RAM del Nifedipino • Cefalea, flushing, hipotensión ortostática • Edema de extremidades inferiores • Cápsula sublingual: riesgo de hipoperfusión cerebral y/o del miocardio • Arritmias • Gingivitis hiperplásica • Categoría C: embriotóxico en animales • Interacciones

Interacciones del nifedipino Riesgo de toxicidad Riesgo de fracaso terapéutico • Aumentan niveles de nifedipino • Disminuyen niveles de nifedipino azoles, eritromicina, inhibidores carbamazepina, fenobarbital, de proteasa del VIH, tacrolimus, fenitoina, ac. Valproico, rifampicina, verapamilo, zumo de pomelo hierba de San Juan • Aumenta acción de otros F diltiazem, fentanyl, fenitoína, verapamilo , bloqueadores beta (K+) y digoxina* CYP 3 A 4

Hidralazina FC/FD • Disminuye la • concentración de Ca 2+ • intracelular reduciendo • la resistencia vascular • periférica. • – Aumenta GMPic • – Bloquea IP 3 – Inhibe liberación del retículo sarcoplásmico • Hay activación simpática refleja Oral y parenteral Biodisponibilidad 20% Tmax 0. 5 a 2 h (20 a 30’ EV) T ½ 1 – 2 h (efecto 6 – 8 h) UPP 87% Metabolismo hepático: N acetilacion

RAM de hidralazina • Cefalea, flushing, congestión nasal, taquicardia y palpitaciones, isquemia e infarto cardíaco: se evitan con uso conjunto con betabloqueador • Uso crónico: Lupus like

Minoxidil: FC/FD • Profármaco: hígado minoxidil sulfato que activa los canales de K hiperpolarizando la célula muscular lisa y relajándola. • Es más potente y de acción más larga que la hidralazina. • Absorción oral buena • Cmax 1 h, efecto tarda 2 h o más. Duración del efecto 12 to 24 hours. • Metabolismo hepático: no se acumula en pacientes con falla renal

RAM del minoxidil • Semejantes a hidralazina, poco importantes • En mujeres es una RAM el aumento de crecimiento del cabello (activa un gen específico regulador y se utiliza de tratamiento para calvicie masculina)

Diazoxide FC/FD • Mecanismo de acción activa canales de K • Estructuralmente similar a las tiazidas pero sin actividad diurética • Uso EV en bolo rápido: inicio efecto 3 to 5 min. Duración efecto 4 a 12 h. • Alta UPP • Eliminación hepática y renal. • T /2 se alarga en insuficiencia renal crónica.

Nitroprusiato • Mecanismo de acción común a nitritos, dependiente de la producción celular de GMPc • Vasodilatador de arterias y venas: disminuye RVP y RV

RAM nitroprusiato • Común durante BIC: nauseas, vómitos y cefalea • Uso por varios días puede provocar toxicidad por tiocianato: psicosis, delirio, hipotiroidismo.

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Modificadores de la función neurovegetativa

¿Dónde se ubican los receptores y que efecto producen? 1 Inotropismo + Cronotropismo + Secreción de renina 2 3 Broncodilatador Vasodilatador Relajación de músculo uterino Glucogenólisis y gluconeogénesis K+ Lipolisis 4 Inotropismo + Cronotropismo +

Betabloqueadores Mecanismo de acción: • Actúan por antagonismo competitivo reversible de beta receptores

Betabloqueadores • Estructura similar a los beta agonistas y algunos tienen actividad intrínseca (ASI) agonistas parciales. • La selectividad a dosis altas se pierde Los tejidos efectores tienen distintas concentraciones de los subtipos de receptores

Otros mecanismos de acción de betabloqueadores • Deprimen la excitabilidad de la membrana celular: efecto tipo anestésico local (semejanza estructural)

Bloqueadores adrenérgicos Clasificación: 1. No selectivos: bloquean 1 - 2: Propranolol, Pindolol, Timolol. 2. Selectivos: bloquean solo 1 Atenolol, bisoprolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, esmolol (EV). 3. Bloqueadores a y Labetalol, Carvedilol

Características de betabloqueadores Cardioselectividad Agonista parcial (ASI) Efecto estabilizante de membrana Propranolol - - + Acebutolol + ± - Atenolol + - - Betaxolol + - ± Esmolol + - - Metoprolol + - ± Nadolol - - - Pindolol - + ± Timolol - ± -

Bloqueadores Beta Adrenérgicos Farmacocinética • Buena absorción por vía oral. • Los alimentos no afectan la absorción. • Grado variable de unión a proteínas plasmáticas. • Lugares preferentes de distribución: corazón, hígado, pulmón, glándulas salivales. • Metabolismo hepático, excepto Atenolol • Excreción Urinaria, biliar, leche materna

Farmacocinética Propanolol NS) Atenolol (S) Liposolubilidad +++ - Biodisponibilidad 25 50 Union a PP % 95 5 Hepática Renal Eiminación T ½ diferente

Efectos cardiovasculares : la fuerza contráctil la Frecuencia Cardiaca el automatismo la conducción consumo de 02 del miocardio • Gasto Cardiaco • Presión arterial • • •

Efecto antihipertensivo de betabloqueadores • Administración aguda: efecto hipotensor fugaz por reflejo compensatorio a que aumenta RVP • Uso crónico: efecto hipotensor sostenido por disminución en liberación de renina, antagonismo central y/o antagonismo en receptores presinápticos.

Efectos metabólicos • Bloquean efecto glicogenolítico y lipolítico de catecolaminas. • Antagonizan taquicardia secundaria a hipoglicemia.

Farmacodinamia Labetalol • Bloqueo a 1, 1 y 2 • Relación a : oral 3: 1 EV 7: 1 • Vasodilatador por efecto 2 (ASI) y bloqueo a • Reduce actividad de renina • Posee ASI y actividad tipo anestésico local • No reduce flujo renal ni filtración glomerular Carvedilol Bloqueo a 1, 1 Relación a: de 10 a 100: 1 Mezcla racémica Vasodilatador potente bloqueo a. • Reduce actividad de renina • No posee ASI si tiene actividad antioxidante y antimitogénica • Uso crónico reduce colesterol LDL y aumenta HDL • •

Farmacocinética Labetalol • Efecto de primer paso importante (GI y hepático) F 25% • Metabolismo hepático (glucuronización) • T ½ 6 a 8 h. 50% UPP • Ajuste de dosis en falla hepática severa • Uso oral e IV Carvedilol • Efecto de primer paso hepático importante ( 25 a 35%) • Metabolismo CYP 2 D 6 con metabolitos activos T ½ 7 a 11 h. 98% UPP • 16% eliminación renal • Ajuste de dosis en falla hepática e ICC

RAM: efectos respiratorios • Broncoconstricción por bloqueo 2 (no selectivos).

IECA

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

Cininógenos Angiotensinógeno (hígado) Renina Bradikinina Péptidos inactivos (riñón) ECA IECA (pulmon) Angiotensina I Otras enzimas Angiotensina II Otros R R AT 2 R AT 1 < RVP Aldosterona > Excreción Na Presión arterial Otras angiotensinas

RAM: IECA Captopril, enalapril, lisinopril • Tos, urticaria y edema angioneurótico (por BK). • Hiperkalemia en quienes tienen dificultades para excretar cargas extra de potasio (Insuficientes renales, etc. ). • Efecto teratogénico • Hemorragia gingival

Cininógenos Angiotensinógeno (hígado) Renina Bradikinina x Péptidos inactivos (riñón) x ECA (pulmon) Angiotensina I Otras enzimas Angiotensina II Otros R R AT 2 R ARA AT 1 II < RVP Aldosterona > Excreción Na Presión arterial Otras angiotensinas

Inhibidores de la ECA (IECA)

Bloqueadores de Receptores AT I de Angiotensina II (ARA II) • • • Losartán Candesartán Irbesartán Valsartán Telmisartán

Hipotensores de acción central • Alfa metil dopa • Clonidina ametil dopa clonidina Su actividad antihipertensiva está dada por la disminución de la salida de estímulo simpático del SNC al aparato cardiovascular.

a metil dopa FC/FD • Análogo estructural dopa “falso NT”. • Debe convertirse en a metilnoradrenalina en las terminaciones simpáticas del SNC Oral – parenteral Efecto max. 3 a 6 h oral Duración 12 a 24 h Metabolismo intestinal y hepático • T ½ 1 – 1, 5 h • Excreción urinaria (ajuste dosis en falla renal) • •

Clonidina FC/FD • Agonista receptores a 2 centrales • RVP, Frecuencia cardíaca y Presión arterial Oral Inicio max. 1 h oral Duración 6 a 10 h Metabolismo hepático con recirculación enterohepática • T ½ 12 – 16 h UPP 20 a 40% • Excreción urinaria (ajuste dosis en falla renal) • •

Estrategias 1. Reducir el volumen sanguíneo 2. Interferir con el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) 3. Disminuir la Resistencia Vascular periférica (RVP). Diuréticos Inhibidores ECA ARA II Vasodilatadores directos Antiadrenérgicos