FARMACOLOGIA DIGESTIVA FARMACOLOGIA GENERAL INSTITUTO SUPERIOR DE AGENTE

FARMACOLOGIA DIGESTIVA FARMACOLOGIA GENERAL INSTITUTO SUPERIOR DE AGENTE DE PROPAGANDA MEDICA Prof. Dr. Sebastián López Bubica

Anatomia y Fisiología Digestiva El aparato digestivo se compone de dos partes: *Tubo digestivo: largo tubo de 7 a 9 metros que comienzo en la boca y termina en el ano: boca – faringe – esófago – estomago – intestino delgado – intestino grueso *Órganos accesorios: estructuras que colaboran a la función digestiva: dientes – lengua – glándulas salivales – hígado – páncreas Funciones: *Ingestión *Secreción *Motilidad *Digestión *Absorción *Defecación

ESTRUCTURA DEL TUBO DIGESTIVO Mucosa: es la encargada de absorción y secreción de sustancias *Epitelio: en la parte superior donde toma contactos con alimentos solidos hay un epitelio de protección (plano estratificado) en las porciones inferiores donde el contenido es semilíquido adquiere un epitelio de absorción y secreción (cilíndrico simple). Son células de alto recambio *Lamina propia: tejido conectivo laxo con numerosos vasos donde lo absorbido llega a la circulación. Se encuentra tejido linfático que sirve de protección *Muscular de la mucosa: musculo liso Submucosa: tejido conectivo laxo. Hay neuronas que se encarga de estimular la secreción glandular (plexo submucoso de Auerbach) Muscular: la parte superior presenta musculo estriado, dado que la deglución es voluntaria, posteriormente es reemplazado por musculo liso dispuesto en 2 capas: interna circular y externa longitudinal. Debajo del musculo existe neuronas que constituyen el plexo mioenterico de Meissner Serosa: tejido conectivo laxo cubierto por epitelio plano simple (mesotelio) constituido por dos hojas, visceral y parietal. El esófago carece de dicha capa y es reemplazada por tejido conectivo lazo llamado adventicia

Inervación Intrínseca y Extrínseca Sistema Parasimpático por el nervio vago (Ach) Plexo Mioenterico contrae las fibras circulares (M 1) Plexo submucoso inerva a las glándulas (M 3) Sistema simpático por los nervios esplanicos atreves de la noradrenalina inhibe la motilidad y la secreción por acción del receptor alfa 2 El estiramiento de las fibras longitudinales libera 5 hidroxitriptamina

PROCINETICOS y VOMITO La kinesis o cinesis digestiva se refiere al transito que sigue el bolo alimenticio de la boca al ano La primera etapa es la deglución: ACETILCOLINA RECEPTOR Nm Posteriormente se activa el peristaltismo esofágico que lleva el bolo al estomago: ACETILCOLINA RECDEPTOR M 1 En el estomago se produce una cámara cerrada que mezcla el bolo alimenticio con la secreción gástrica: CIERRE DEL ESFINTER CARDIAS Y CONTRACCION DEL CUERPO ACETILCOLINA M 1

SEROTONINA o 5 -HIDROXITRIPTAMINA Es un autacoide, del grupo de los peptídicos Precursor es el triptófano Se almacena en vesículas intercambiándose por H+ Al liberarse puede ser metabolizada por la MAO Acetilada a melanina o unirse a sus receptores

SEROTONINA o 5 -HIDROXITRIPTAMINA 5 -HT 1 se encuentra en el SNC y esta asociado a proteína Gi 5 -HT 2 acoplado a proteína Gq, se encuentra en plaquetas, cerebro y estomago. 5 -HT 3 acoplado a canales iónicos ligando dependiente. Se encuentra en el plexo mioenterico del tubo digestivo y en el SNC. La liberación de la misma en el tubo digestivo se produce por el estiramiento del musculo liso longitudinal, activa los canales de Na+ que activa canales de Ca++ que produce la contracción del musculo 5 -HT 4 asociado a proteína Gs en SNC y en tubo digestivo, que al activarse produce energía para la contracción muscular 5 -HT 5 Unido a proteína Gs en el hipotálamo 5 -HT 6 en cuerpo estriado 5 -HT 7 en hipotálamo e intestino Estudiaremos su función en el tubo digestivo, cuya acción promueve el peristaltismo

Fármacos Procineticos Son fármacos capaces de mejorar el transito del bolo alimenticio, aumentando la motilidad y mejorando la coordinación motora Clasificación: *BENZAMIDAS: -Metoclopramida (Reliveran) -Cinitaprida (Rogastril) -Mosaprida (Moxar) *ANTIDOPAMINERGICOS: -Domperidona (Meperidona) *AGONISTAS COLINERGICOS: -Betanecol (miothonachol) -Neostigmina

Fármacos Procineticos METOCLOPRAMIDA Mecanismo de acción: se une a los canales iones de Na+ de las neuronas postsinaptica del plexo mioenterico despolariza la membrana y libera Ach Efecto farmacológico: aumenta el tono del cardias/aumenta la contracción del estomago/relaja el píloro Precinética: oral/endovenoso/intramuscular Cinética: Absorción completa/elevado metabolismo de 1° paso hepático y se metaboliza por el P 450/se elimina por orina y leche. Pasa placenta RAM: *SNC: ansiedad, depresión, nerviosismo, insomnio, mareo, confusión, desorientación, alucinaciones, parkinsonismo, espasmos por liberación de dopamina *Hiperprolactinemia *HTA EL RANGO TERAPEUTICO ES MUY PEQUEÑO

Fármacos Procineticos CINITAPRIDA Mecanismo de acción: agonista al receptor de 5 -HT 3 y 5 -HT 4 aumentando la contracción de la musculatura longitudinal del esófago al ano Precinética: oral y anal Cinética: absorción completa, elevado metabolismo de 1° paso hepático y se metaboliza el 90% por el P 450, se une a la albumina, se elimina por riñón y leche. Pasa placenta. RAM: borborimo/dolor abdominal/diarrea/cefalea/mareo/arritmia graves Usos: RGE/dispepsia/estreñimiento

Fármacos Procineticos DOMPERIDONA Mecanismo de acción: bloquea los receptores de dopamina, del área postrema del SNC. Esta área es donde surge fibras colinérgicas, las que se encuentra bloqueadas por la dopamina. Acción farmacológica: al bloquear los receptores de dopamina, aumenta las despolarizaciones de las neuronas colinérgicas Precinética: oral Cinética: absorción completa, se une a la albumina y a lipoproteínas, intenso metabolismo de 1° paso hepático, se excreta por riñón. Nunca se puede administrar IV porque produce arritmias y convulsiones RAM: sequedad de boca/ sed/ cefalea/ nerviosismo/ diarrea/ prurito /galactorrea

Fármacos Procineticos BETANECOL Mecanismo de acción: agoniza selectivamente los receptores M 1, cuyo efecto es aumentar la contracción del musculo liso del estomago y el musculo detrusor Precinética: oral Cinética: volumen de distribución selectivo en estomago y vejiga, escasa absorción, se elimina por riñón activo Usos: RGE/ atonía gástrica postvagectomia/ vejiga hipocontractil RAM: nausea/ diarrea/ dolor abdominal/ tenesmo vesical/ sofocación/ visión borrosa

FISIOLOGIA DEL VOMITO El vomito se define como la expulsión violenta del contenido gástrico por la boca Es un signo clínico de enfermedad, no una enfermedad por si misma Esto se produce por la activación de la zona gatillo en bulbo raquídeo por diferentes estímulos Se produce un aumento de la presión negativa intratoracica (succión) y positiva intraabdominal (expulsión) con cambio en del peristaltismo Clasificación -Procineticos -Inhibidores 5 -HT 3 *Ondansetron *Ganisetron *Tropisetrom

Farmacología del Vomito Inhibidores 5 -HT 3 : Mecanismo de acción: antagonista de los receptores de serotonina en el área postrema. Acción farmacológica: bloque los estímulos de los quimioterapicos, radioterapia, neurológicos y urémicos. Precinética: oral y EV Cinética: metaboliza en hígado por el P 450 y se elimina por riñón RAM: cefalea/ mareo/vértigo/estreñimiento/fatiga.

Farmacología del Vomito: ANTIVERTIGINOSO DIMENHIDRINATO (Dramamine) Mecanismo de Acción: Derivado de la difenhidramina que tiene propiedades antihistamínicas (receptores H 1) y que produce depresión moderada del sistema nervioso central. A nivel central disminuye la estimulación vestibular y deprime la función laberíntica y la zona bulbar quimiorreceptora desencadenante, acciones que se relacionan con su acción anticolinérgica Precinética: Oral y rectal Cinética: se absorbe rápidamente y completamente, se metaboliza en hígado por oxidación y luego por conjugación con glucuronido, se elimina por riñón y heces. RAM: Somnolencia y sedación. Visión borrosa. Cefalea. Confusión. Molestias gastrointestinales. Fotosensibilidad. Anemia hemolítica Usos: Prevención y control de náusea, vómito y vértigo por movimiento. Control de náusea y vómito causados por radiaciones, anestesia y cirugía. Enfermedad de Maniere

ANTICENETICOS o ANTIESPASMODICOS Una ves procesado el alimento en el estomago se transforma en el quimo El QUIMO es una masa pastosa compuesta por los alimentos ingeridos. Es de consistencia semisólida y ácida 2 y se forma por los movimientos de contracción de las paredes del estomago y la mezcla de sus secreciones Es expulsado en pequeñas cantidades del estoma al duodeno, a través del esfínter pilórico El ingreso del quimo al duodeno produce un descenso del p. H produciendo la liberación de colecistoquinina y otros autacoide que estimula la secreción de hígado y el páncreas que comienza la digestión Además la distención de la muscular externa del duodeno provoca un reflejo que libera serotonina que contrae la muscular externa y además estimula a las neuronas colinérgicas que libera Ach y contrae la muscular interna ONDA PERISTALTICA El peristaltismo son ondas sincronizadas que hacen progresar el contenido intestinal

La colocistoquinina estimula la contracción del colédoco y estimula la liberación de Ach de las neuronas colinérgicas que actúa sobre el receptor M 1 de la musculatura del colédoco provocando su contracción El uréter y la vejiga también comparte la estructura muscular como el intestino Su contracción se debe a la acción de la Ach sobre el receptor M 1

El aumento de las contracciones peristálticas, en numero o profundad, se percibe como dolor, designado por ser de tipo cólico CLASIFICACION DE LOS ANTIESPASMODICOS ANTICOLINERGICO -Atropina -Butilescopolamina o Hiosina (Buscapina) -Metilescopolamina ANTI M 1 -Propinox (sertal) REGULADORES DE LA MOTILIDAD -Trimebutina (Miopropan) -Loperamida (Regulane)

ANTICENETICOS o ANTIESPASMODICOS: Se une a los receptores M 1 antagonizando a la Ach, evitando la Butilescopolamida contracción del musculo liso Precinética: Oral, EV o IM Cinética: absorción completa, hoy existe una forma de absorción rápida (recadrotilo), se une a la albumina (90%), se metaboliza en hígado por hidrolisis, elimina por riñón y fecal. Antagoniza todos los receptores pero tiene un volumen de distribución mayor en vía biliar e intestino. No debe usarse en embarazadas RAM: Urticaria. Taquicardia. Sequedad de boca. Sudoración anormal. Dificultad para orinar. Glaucoma HIOSINA

ANTICENETICOS o ANTIESPASMODICOS: Mecanismo de acción: antagonista moderado y Propinox selectivo del receptor M 1, disminuyendo el tono colinérgico en el musculo liso Precinética: Oral, IM y EV Cinética: se absorbe rápidamente y completa, unión alta a la albumina, se metaboliza en hígado, se elimina por orina, pasan barreras, atraviesa placenta y se elimina por leche. Tiene volumen de distribución selectivo en aparato urinario y útero RAM: Epigastralgia. Acidez. Náuseas y vómitos. Constipación. Mareos. Somnolencia. Cefalea. Palpitaciones o taquicardia. Retención urinaria. Aumento de la presión intraocular. Cansancio

REGULADORES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL: Mecanismo. TRIMEBUTINA de acción: Su acción es mediada por dos mecanismos: como agonista de los receptores encefalinérgicos del plexo miontérico intestinal y a través de la liberación de péptidos gastrointestinales como la motilina y bajo ciertas condiciones afecta el aumento postprandial de gastrina. Estimula la motricidad intestinal tipo ayuno y tiende a inhibir la motilidad tipo postprandial. Por estos mecanismos modula el tránsito intestinal y reduce el dolor visceral producido por la distensión colorrectal. Precinética: Oral Cinética: la absorción es casi completa, se elimina por riñón, metabolismo hepático cuyo metabolito es la nortrimebutina y ejerce su acción en todo el tracto digestivo principalmente en el colon. Se sabe que atraviesa la placenta. RAM: Sensaciones de frío – calor. Rash. Decaimiento y mareos. Usos: Dolor postprandial (dispepsia). Síndrome de colon irritable. Íleo paralítico postoperatorio. Dolor abdominal por trastornos funcionales intestinales.

REGULADORES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL: LOPERAMIDA Mecanismo de Acción: actúa en los receptores muscarinicos, modulando su respuesta a la Ach, agonista parcial, a lo largo del intestino delgado. Ejerce su acción sobre M 1 disminución del tránsito intestinal y aumento del tiempo de contacto, también M 3 inhibiendo directamente la secreción de fluidos y electrolitos. Precinética: Oral Cinética: no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, metabolismo hepático, eliminación fecal y renal. RAM: Rash cutáneo. Megacolon tóxico. Somnolencia. Sequedad bucal. Usos: Diarreas agudas y crónicas. Diarrea del viajero.

DIARREA Y CONSTIPACION DIARREA Es el aumento en el numero de deposiciones o la disminución de la consistencia de las heces MOTORA: aumento del peristaltismo OSMOTICA: sustancia que retiene liquido SECRETORA: aumento en la secreción liquido COSTIPACION Es el aumento de la consistencia de las heces y disminución de la frecuencia evacuatoria MOTORA: por disminución del peristaltismo ASTRINGENTE: dietas de escaso residuos y líquidos

DIARREA MOTORAS: anticinetosicos COSTIPACION FORMADORES DE MASA: celulosa Compuestos hidrofilicos que se hidratan aumentando su volumen estimulando el peristaltismo SECRETORA: Sulfazalazina Molecula LUBRICANTES: vaselina o glicerol que se une a la membrana apical Humedecen y emulsionan las grasa cambiando la polaridad y modificando haciendo las heces mas liquidas la aperturas de canales voltaje dependientes. Se observe lenta e incompletamente. RAM: anorexia, cefalea, nauseas, dolor abdominal OSMOTICA: Bismuto Activa los canales de absorción de agua, secando las heces. No se absorbe, se elimina por heces. RAM: heces negras, constipación, hemorragias digestivas, neurotoxicidad LAXANTES OSMOTICOS: picosulfato sódico y lactulosa Son sustancia osmóticas que atraen aguas a su alrededor, lo que aumenta el volumen fecal y hace las heces liquidas. RAM: deshidratación, dolor abdominal

FISIOLOGIA DE LA SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO Estructura del estomago: *Serosa *Muscular Longitudinal Circular Oblicua *Submucosa *Mucosa Lamina propia Epitelio (pliegues glandulares) CELULAS PRINCIPALES Secreta moco pepsinogeno y lipasa CELULA G Secreta Gastrina CELULA PARIETAL Secreta acido clorhídrico y factor intrínseco

FISIOLOGIA DE LA SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO La célula parietal es la encargada de secretar el acido clorhídrico Presenta un canal que libera Cl- a la luz y en la cara basal un canal que intercambia Cl- y HCO 3 Posee una bomba que contratrasporte K+ - H- , posee dos subunidades: alfa y beta En el citoplasma se cataliza una reacción entre dos producto del metabolismo celular: H 2 O y CO 2 por la enzima ahidrasa carbónica cuyo resultado es el acido carbónico que se disocia en hidrogenión y bicarbonato En resumen el estomago elimina ácidos a la luz y secreta básicos a la circulación La célula presenta tres receptores *M 3 acetilcolina unido a proteína Gq *H 2 histamina unido a proteína Gs *G 1 gastrina unido a proteína Gq

Estimulación de la secreción de acido Existen tres fases en la secreción gástrica 1 - Fase Cefálica: el pensamiento, olor, visión y el ingreso de alimentos a la boca provoca la activación del nervio vago que libera acetilcolina que actúa sobre los receptores y estimula la liberación de acido clorhídrico 2 - Fase Gástrica: la llegada del bolo alimenticio al estomago provocando la distención de la submucosa liberando de los mastocitos histamina que actúa sobre sus receptores liberando acido clorhídrico. La alcalinización de la luz gástrica por el alimento es captado por las células G que liberan gastrina que actúa en su receptor y lleva a la secreción de acido clorhídrico 3 - Fase Intestinal o Inhibitoria: la entrada del acido clorhídrico la duodeno libera colecistoquinina de las células I que inhibe al receptor de gastrina inhibiendo la secreción de acido clorhídrico y estimulando la secreción pancreática y hepática. Además actúan en el cerebro estimulando la saciedad

Repasamos los autacoides digestivos: HISTAMINA Es una hormona secretada por diversas células: neuronas, mastocitos, basófilos, plaquetas y células enterocromafin Síntesis:

Repasamos los autacoides digestivos: COLECISTOQUININA Es sintetizada por las células I del duodeno Liberada por la llegada de los aminoácidos y grasas al duodeno, junto al descenso del Ph duodenal por el quimo Funciones: HIGADO 1 - Estimula la secreción del hepatocito 2 - estimula la contracción del musculo liso del colédoco 3 - Estimula el vaciamiento de la vesícula biliar 4 - Relaja el esfínter de Oddi PANCREAS 1 - Estimula la secreción exocrina de la células acinares 2 - Estimula la contracción del conducto de Winsurg ESTOMAGO 1 - Inhibe la secreción de acido clorhídrico 2 - Estimula el vaciamiento gástrico CEREBRO 1 - Estimula la saciedad

Repasamos los autacoides digestivos: SECRETINA Es producida por las células S del duodeno y yeyuno-ilion Su liberación se debe a la acidificación de la luz intestinal y la llegada de proteínas 1 - Estimula a las células parietales para que Función: produzca moco y pepsinogeno ESTOMAGO 2 - Inhibe la secreción de acido clorhídrico HIGADO 1 - Estimula al hepatocito a secretar bilis 2 - Acelera el metabolismo hepático PANCREAS 1 - Estimulación de la secreción pancreática

Repasamos los autacoides digestivos: GASTRINA Es producida por las células G del antro gástrico en respuesta a la alcalinización de la luz gástrica Actúa sobre el receptor propio de la célula parietal, unido a proteína Gq estimulando segundos mensajeros que aumenta en Ca++

FARMACOLOGIA DE LA SECRECION ACIDA CLASIFICACION ANTIACIDOS DE CONTACTO -Hidróxido de aluminio -Hidróxido de magnesio -Bicarbonato de sodio Anti. Ach -Carbonato de calcio -Magaldrato Antag H 2 Antago Gastrina ANTISECRETORES -Antagonista H 2 -Inhibidores de la bomba de protones -Anticolinérgicos -Antagonistas de la gastrina PROTECTORES DE LA MUCOSA Analog Prostag -Sucralfato -Análogos de las prostaglandinas -Acexamato de cinc -Carbenezolona Antiácidos Inhibidores de la bomba

Antiácidos de Contactos: Son sustancia que se administra por vía oral y en el contacto con el acido del estomago se produce una reacción química que lo neutraliza *Hidróxido de aluminio OH 3 Al *Hidróxido de Magnesio OH 3 Mg ACIDO CLORHIDRICO *Carbonato de calcio ACIDO CLORHIDRICO *Bicarbonato de sodio ACIDO CLORHIDRICO H 2 O + Cl. Al H 2 O + Cl. Mg Constipación Diarrea Magaldrato H Cl Ca CO 3 Cl 2 Ca +CO 2 + H 2 O 2 Cl H CO 3 H Na H Cl CO 2 + H 2 O + Cl. Na Antiácido muy potente Efecto rebote Hipernatremia Alcalosis Litiasis renal Su acción depende de que el compuesto este en el estomago, de ahí que su efecto es pasajero Se administra 1 hora después de las comidas y su duración es de 3 – 4 hs La administración crónica “SINDROME DE LECHE” hipercalcemia, alcalosis y ascenso de creatinina

ANTISECRETORES: Antagonista H 2 Fármacos: -Famotidina (Actual) -Ranitidina (Taural) POTENCIA -Cimetidina (Rogastril) Mecanismo de acción: antagonista competitivo de la histamina en el receptor H 2, disminuyendo el AMPc por lo que no hay energía para hacer funcional la bomba, disminuyendo la secreción de HCl. Precinética: oral y EV Cinética: absorción completa, se une escasamente a la albumina (20%), elevado metabolismo de 1° paso hepático, atraviesan barreras, se elimina por orina (leche y bilis) RAM: SNC (dolor de cabeza, delirio, agitación, desorientación). Endocrinos (antiandrogena en tto prolongado con cimetidina). Neutropenia, anemia. Hemorragia por bloqueo plaquetario (cimetidina). Inhibe el P 450 Tolerancia: por estimulación de otros sistemas de producción de HCl. Rebote: luego de 4 semanas de tto, la suspensión súbita provoca hipersecreción nocturna

ANTISECRETORES: Inhibidores de la bomba de protones (IBH) Fármacos: -Omeprazol (Ulcozol) -Pantoplazol -Esomeprazol (Pantus) -Lanzoplazol (Lanzopral) -Deslanzoplazol Mecanismo de Acción: se une covalente e irreversiblemente a la subunidad alfa de la bomba. La célula debe sintetizar una nueva bomba en 24 hs. Precinética: Oral y EV Cinética: se absorbe fácilmente, volumen de distribución bajo, se une a la albumina (90%), se metaboliza en hígado y se elimina por riñón. El omeprazol es un profarmaco que en un medio acido se activa. RAM: Diarrea, nauseas, jaqueca. Sobrecrecimiento bacteriano. Bloque la bomba de hidrogenión del riñón y el intestino produciendo acidosis metabólica Rebote: tras 3 días de suspensión de la droga se produce un aumento de la síntesis de bombas

ANTISECRETORES: Anticolinérgicos Fármacos: -Pirenzepina -Telenzepina Mecanismo de acción: se unen al receptor M 3 y bloquea la acción de Ach. Menos potente que los Anti. H 2 Precinética: oral RAM: Sequedad de boca. Estreñimiento. Visión borrosa ANTISECRETORES: Agonista de la gastrina Fármaco: -Proglumida Mecanismo de Acción: antagoniza la unión de la gastrina al receptor

POTECTORES DE LA MUCOSA: Sucralfato Es una sal constituida por: sacarosa – sulfato – hidróxido de aluminio Tras su ingesta oral y al tomar contacto con el HCl se polimeriza y forma una pasta que se une a las ulceras y mucosa inflamada, formando una barrera que aísla la mucosa de acido Precinética: oral Cinética: no se absorbe, se elimina por materia fecal RAM: Estreñimiento. Sequedad de boca. Nauseas y vomito. Malestar abdominal

POTECTORES DE LA MUCOSA: Análogos de las prostaglandinas Fármacos: -Misoprostol -Rioprostil Mecanismo de acción: vasodilatadores que incrementa la producción de moco y bicarbonato, estimula la proliferación de las células de la mucosa, aumentando el recambio celular Precinética: oral Cinética: absorción completa, se elimina por orina. RAM: dolor abdominal y diarrea.