FARMACOLOGIA COLINERGICA Prof Dr Sebastin Lpez Bubica Farmacologa

FARMACOLOGIA COLINERGICA Prof. Dr. Sebastián López Bubica Farmacología General Instituto Superior de Agentes de Propaganda Medica

Introducción a la Anatomía del SNA Clasificación: *ANATOMICO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO *FUNCIONAL SISTEMA NERVIOSO VOLUNTARIO SISTEMA NERVIOSO AUTONOMICO SISTEMA SIMPATICO O ADRENERGICO SISTEMA PARASIMPATICO O COLINERGICO

NEURONA CUERPO o pericarion o soma Mitocondrias Lisosomas Sustancia Gris o Ganglio RER o Cuerpos de Nissi Neurofribillas o filamentos intermedio Microtúbulos (proteína Tau) DENDRITAS Única o múltiples (unipolares, bipolares y multipolar) AXON Cono axonico Axoplasma o citoplasma axonal Axolema o membrana plasmática del axón Colaterales axonicas Teledendron SUSTANCIA BLANCA

NEUROTRANSMISORES Sustancias químicas de distinta naturaleza Sintetizadas por las neuronas para comunicarse Los neurotransmisores son sintetizados en el RER y empaquetados en vesículas en el Aparato de Golggi. Del pericarion migran a teledendron siguiendo los microtulos axonicos = denominado trasporte axoplasmatico Actúan en neuronas vecinas: denominada acción paracrina Se los denomina autacoides

La neurona como tejido excitable La neurona forma junto con el tejido muscular los denominados tejidos exitables eléctricas Potencial de reposo Polaridad de la membrana Potencial de acción Despolarización trasmiten señales Cargas positiva exterior y negativa interior Cargas positivas interiormente y negativa ext

TRANSMICION SINAPTICA Sinapsis: unión especializada donde un terminal axónico contacta con una neurona u otra célula Tipos de sinapsis: Eléctrica – Química Constan de: Célula presináptica (conduce el impulso hacia la sinapsis) Célula postsináptica (transmite el impulso desde de la sinapsis) Tipos de sinapsis: axodendritas – axosomaticas - axoxonicas

Sistema Colinérgico El sistema colinérgico o parasimpático es el encargado de la función de provocar o mantener un estado corporal de descanso o relajación tras un esfuerzo o para realizar funciones básicas del organismo para prepararlo para el estrés Se encuentra localizado a nivel cráneo-sacro La neurona presinaptica presenta un axón largo que hace sinapsis en un una neurona postsinaptica en un ganglio cerca del órgano La neurona postsinaptica presenta un axón corto que termina en un órgano EL nuerotrasmisor pre y postsinaptico es la ACETILCOLINA

Modelo Colinérgico La acetilcolina se forma a partir de acetil Co. A + colina por acción de la enzima colinoacetiltransferasa Fuente de Acetil Co. A: acetato – piruvato – glucosa Fuente de colina: recaptación – síntesis hepática – degradación de la fosfatidilcolina Se almacena en las vesículas sinápticas junto a VIP (péptido intestinal vasoactivo) “coligando” Se libera por exocitocis teniendo tres destinos 1 - Se une a los receptores nicotínicos o muscarinicos 2 - Es destruida por la encima acetilcolinesterasa en acetato (penetra al ciclo de Krebs) y colina que es recaptada 3 - Difunde a la sangre donde es destruida por la butirilcolinoesterasa

Péptido Intestinal Vasoactivo Es un autacoide peptídico sintetizado por las neuronas colinérgicas y liberado en la submucosa intestinal y respiratorio Además es sintetizado por las células: submucosa del tubo digestivo, el páncreas y el hipotálamo Es el coligando del sistema colinérgico, es decir modula la respuesta de la acetilcolina Actúa como agonista parcial de los receptores muscarinicos Efectos: * Broncocontrictor *Vasodilatador *Aumento de la motilidad intestinal

Receptores Colinérgicos ACETILCOLIN A RECEPTOR NICOTINICO Nn Canal Iónico Na – K – Mg Ca SNC Ganglios vegetativo Medula suprarrenal Nm Canal Iónico Na RECEPTOR MUSCARINICO M 1 Proteína Gq M 2 M 3 Proteína Gi presinapt Proteína Gq Placa Motora Corazón Musculo liso vísceras Ojo M 4 Proteína Gi M 5 Proteína Gq Útero Endotelio Glándulas Musculo liso vascular SNC Ovario

Efectos Colinérgicos Sistema Cardiovascular: *Corazón: cronotropismo (frecuencia cardiaca) dromotropismo (velocidad de conducción) negativo batmotropismo (presion de contracción) inotropismo (fuerza de contracción). *Arterias: vasodilatación arteria (hipotensión) *Venas: vasodilatación por liberación de NO receptor M 3 receptor M 4 receptor M 2 presinaptico

Efectos Colinérgicos Aparato Gastrointestinal: Musculo liso gastrointestinal contrae (proquinetico) Musculo liso biliar contrae Glándulas gastrointestinales secretor Hígado y páncreas secretor receptor M 1 receptor M 3

Aparato Urinario: Musculo liso ureteral Musculo detrusor contrae receptor M 1 contrae (promiccional) receptor M 1 Aparato Respiratorio: Musculo liso bronquial contrae (broncocontricción) Glándulas mucosas secretagogo receptor M 1 receptor M 3

Efectos Colinérgicos Ojo: musculo liso del iris musculo liso ciliar contrae (miosis) contrare (acomodación) apertura del canal de Schlemm reabsorción del humor acuoso (reduce la presión) Glándulas sudoríparas: aumenta la secreción receptor M 3 receptor M 1

Efectos Colinérgicos Aparato Genital Masculino: Vasos sanguíneos del pene Musculo liso del pene vasodilatación contrae receptor M 3 Erector receptor M 1 Aparato Genital Femenino: El receptor M 4 en el ovario no se sabe cual es la función se cree que tiene que ver el desarrollo del folículo ovárico

Efectos Colinérgicos SNC: en el SNC podemos encontrar dos tipos de receptores *Receptor M 5: unido a la proteína Gq con activación de DAG e ITP y aumento de Ca ++ *Receptor Nn: que es un canal iónico gobernado por ligando, en relación a un canal de sodio SE PUEDEN DISTINGUIR CUATRO VIAS ENCEFALICAS COLINERGICAS CON FUNCIONES IMPORTANTES Vía telencefalica-cortical: son proyecciones motoras y sensitivas que tienen relación con la motora Vía septo-hipotalámica: mantiene el tono de alerta y vigilia Vía estriado-cortical: relacionada con la memoria y el aprendizaje Vía ponto-mecencefalica: relacionada con el sistema reticular en los procesos de vigilia y sueño

Efectos Colinérgicos Unión neuromuscular o Placa motora: es el sitio de unión entre el terminal axonico de la neurona colinérgica y el musculo *Constituido: teledendron – hendidura sináptica – sarcolema *Receptor nicotínico: canal iónico gobernado por ligandos de Na+ *Acción: contracción del musculo esquelético

FARMACOLOGIA COLINERGICA Los fármacos colinérgicos se pueden dividir en: Bloqueantes de los receptores nicotínicos: *Bloqueantes neuromusculares *Bloqueantes ganglionares Los que actúan sobre los receptores muscarinicos: *Agonista colinérgicos -Directos (se unen a los receptores) -Indirectos #Liberadores de acetilcolina #Inhibidores de las colinesterasas *Antagonistas colinérgicos o anticolinérgicos -No selectivos (actúan en todos los receptores) -Selectivos (actúan en un receptor determinado) Son numerosos los fármacos como sus aplicaciones Solo estudiaremos las generalidades y en distintas patología retomaremos su estudios

Bloqueantes de los receptores nicotínicos: *Bloqueantes neuromusculares Son llamados también curaremimeticos Se usan paralizar los músculos esqueléticos Clasificación: *Competitivos o antidespolarizantes (bloquean el receptor competitivamente sin provocar al comienzo fasiculaciones) -D tubocurarina -Pancuronio -Atrancurio *No competitivos o despolarizante (bloquean al receptor poseer mayor afinidad que Ach por lo que no fasiculan) -Succinilcolina -Decametonio

Bloqueantes de los receptores nicotínicos: *Bloqueantes neuromusculares Mecanismo de acción: se une a la porción de reconocimiento del receptor nicotínico y bloque la acción de Ach cuyo efecto es no lograr la despolarización de la membrana y por lo tanto no hay contracción muscular Precinética: endovenosa Cinética: comienza su efecto entre 1 y 8 min, con una duración de 10 a 120 min. Volumen de distribución limitada por que no difunde membranas. No se metaboliza, se hidroliza por esterasas plasmática (efecto Hofmann). Se elimina por riñón Uso: *Relajación muscular en la anestesia general *Procedimientos breves: intubación, reducciones, etc *Respiración Mecánica *Tétano RAM: *Hipotensión y taquicardia por que libera histamina *Mialgia *Hiperpotasemia *Hipertermia maligna

Bloqueantes de los receptores nicotínicos: *Bloqueantes ganglionares Como los receptores Nn se encuentran en neuronas postsanipticas tanto adrenérgicas como colinérgicas, el bloqueo es completo Fármacos: *Tetrametilamonio *Hexametonio Mecanismo de acción: bloquea los receptores Nn postsinapticos impidiendo la trasmisión neuronal. Precinética: endovenosa Cinética: se metaboliza por hidrolisis plasmática, se elimina por riñón Usos: *Hipertensión *Bradicardia extrema *Glaucoma RAM: * Trastornos visuales *Impotencia sexual *Ilio *Sequedad de boca *Hipotensión *Retención urinaria

*Agonista colinérgicos -Directos Mecanismo de acción: son agonistas muscarinicos, en menor medida nicotínicos, que se unen al receptor y evoca el efecto de la Ach pero menormente (agonistas parciales) Fármacos: *Pilocarpina *Metacolina *Muscarina *Betancol *Carbacol *Lobelina Precinética: oral/endovenoso/subcutánea Cinética: Se metaboliza en hígado por P 450, se elimina por riñón. Elevado volumen de distribución Usos: *Incontinencia de orina *Constipaciones motoras *Glaucoma *Bradicardia RAM: *Hipotensión con taquicardia refleja *Rubor púdico por vasodilatación *Bloqueos AV

*Agonista colinérgicos -Indirectos #Liberadores de acetilcolina: se unen a canales de Na+ aumentando el potencial de acción de la neurona presinaptica aumentando la liberación de Ach. Fármacos: *Tetrametilamonio (de muy poco uso) #Inhibidores de las colinesterasas: inhiben irreversiblemente a las colinesterasas e impide que estas degraden a la Ach, aumentando la concentración de Ach en la hendidura sináptica. Fármaco: *Fisiostigmina *Edrofonio *Neostigmina *Piridostigmina Precinética: oral, subcutánea, endovenosa Cinética: absorción lenta y errática, es metabolizada por hidrolasas intestinales (oral) y hidrolisis en el hígado. Volumen de distribución elevado por que pasan barreas fácilmente Usos: *Glaucoma *Miastenia gravis *Antagonismo de curares RAM: *Bradicardia *Hipotensión *Sobre dosis de alcohol *Ilio postquirúrgico

*Antagonistas colinérgicos o anticolinérgicos Mecanismo de acción: son bloqueantes competitivos de los receptores muscarinicos. Hay dos grandes grupos los alcaloides, de gran potencia, y los derivados de menor potencia Efectos: *Corazón: crono/dromo/batmo/inotrópicos positivos por bloqueo del receptor M 2 *Piel: rubor por vasodilatación y disminuye la sudoración *Glándulas: antisecretor por bloqueo M 3 *Digestivo: antiespasmódica y antisecretora por bloqueo M 1 y M 3, lleva a la constipación *Urogenital: retiene orina por relajación del detrusor y contracción del esfínter por bloque M 1 *SNC: amnesia y depresión neuronal. Fiebre atropinica. Aumenta la excitación de las motoneuronas medulares estimulando el tono muscular. Estimulación del centro respiratorio provocando taquipnea *Respiratorio: antisecretor por bloqueo M 3 y broncodilatador por bloqueo M 1. Previene el laringoespasmo *Ojo: midriasis y cicloplejia por bloqueo M 4

Fármacos: -Naturales: atropina/ escopolamina e hioscina (buscapina) -Derivados sintéticos: homatropina/ butilescopolamina/propinox (sertal)/ ipratropio (atroven) Precinética: oral/endovenosa/inhalatoria/colirio Cinética: se absorbe ampliamente, se trasporta unida a la albumina. Se metaboliza en hígado por el P 450 y se elimina en por filtración y secreción renal. Amplio volumen de distribución. T 1/2 plasmática de 6 hs. Usos: *Cólicos RAM: *Ilio *RAO *Asma * Fondo de Ojo *Vaginismo *Intoxicación por atropina Contraindicaciones: *Prostatismos *Ilios *Ulcera y gastritis *Taquicardia *Arritmias *HTA *Hipertensión *Glaucoma