FARMACOLOGA DE LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS Y SU TRADUCCIN

FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y SU TRADUCCIÓN A LA CLÍNICA Cecilio Alamo Catedrático Universitario de Farmacología Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid. C. Alamo

Concepto y clasificación de antipsicóticos según mecanismos de acción. § Antipsicóticos clásicos o neurolépticos (1ª generación) § Antipsicóticos atípicos (2ª generación) Perfil Receptorial de los Antipsicóticos Atípicos y traducción clínica (Efectos terapéuticos y Adversos) Características farmacodinámicas y farmacocinéticas diferenciales de Aripiprazol (Atípico entre los atípicos) Antipsicóticos de Larga duración. Características diferenciales. Combinación de antipsicóticos: Ventajas e inconvenientes. C. Alamo

* Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique psychiatrique d'une phénothiazine d'action centrale élective (4560 RP). Ann Med Psychol 1952; 110 (11): 112 -117. * Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une méthode neurolytique dérivée de l'hibernothérapie. Le 4560 RP utilisé seul en cure prolongée et continue. Compte rendus de la Le session du Congrès des aliénistes et des neurologistes de langue française, Luxembourg, 21 -27 juillet 1952 Paris: Masson, 1952: 497 -502. C. Alamo

600000 500000 400000 300000 200000 100000 0 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 C. Alamo

Dianas farmacológicas para el tratamiento fisiopatológico de las psicosis: • Mecanismos dopaminérgicos. • Mecanismos serotoninérgicos • Mecanismos glutamatérgicos • Otros mecanismos de neurotransmisión. C. Alamo

CONCEPTO DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS El bloqueo D 2 es la base del efecto antipsicótico de los neurolépticos. Arvid Carlsson (Premio Nobel 2001) dopamina Receptor Dopamina C. Alamo

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC C. Prefrontal 2 Límbico Estriado Tálamo 3 1 Nigroestriatal Amígdala 2 Mesolímbica Hipotálamo 1 4 VTA Cerebelo Rafe 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibular C. Alamo

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA. DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA Daño cerebral Corteza prefrontal Neuronas DA hipoactivas C. Prefrontal 2 Sintomatolo gía Negativa 1 Nigroestriatal Liberación de neuronas da mesolímbicas del control inhibidor Sintomatolo gía positiva Límbico Estriado Tálamo 3 Amígdala 2 Mesolímbica Hipotálamo 1 4 VTA Cerebelo Rafe 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibular Esquizofrenia C. Alamo

ACCIÓN DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS) SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA Antipsicótico clásico C. Prefrontal 2 Límbico Estriado Tálamo 3 Amígdala Efectos extrapiramidales Eficacia síntomas positivos Síndrome deficitario Secreción de Prolactina Hipotálamo 1 4 VTA Cerebelo Rafe 1 Nigroestriatal 2 Mesolímbica 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibula C. Alamo

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA OCUPACIÓN DE RECEPTORES D 2 POR ANTIPSICÓTICOS 78 % ocupación Receptores D 2 72 65 50 60 Extrapiramidalismos 70 Aumento Prolactina 80 90 Eficacia Clínica C. Alamo

Síntomas centrales de la esquizofrenia Corregidos por los antipsicóticos convencionales SINTOMAS NEGATIVOS SINTOMAS POSITIVOS APS Involucración con el entorno: Aislamiento social Anhedonia Abulia Delirios Alucinaciones Desorganización conceptual Conducta estrafalaria Expresividad Afecto aplanado Alteraciones conducta, Alogia Disfunción sociolaboral, familiar e interpersonal. Pérdida de autonomía SINTOMAS AFECTIVOS SINTOMAS COGNITIVOS Depresión Autolisis Desesperanza Ansiedad Atención Memoria Función ejecutiva Trastorno de la percepción Trastorno conceptual y del lenguaje C. Alamo

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA OCUPACIÓN DE RECEPTORES D 2 POR ANTIPSICÓTICOS 78 72 65 50 60 Extrapiramidalismos 70 Aumento Prolactina % ocupación Receptores D 2 Aripiprazol Ocupación D 2 90% No EEP No PRL Eficacia 80 90 Eficacia Clínica C. Alamo

CPF Deficitaria en esquizofrenia Morfometría: Menor volumen en Esquizofrénicos P=0. 01 f. MRI Áreas más activas en esquizofrénicos Áreas con fallos de desactivación en esquizofrénicos C. Alamo

CONTROL DE LA VÍA MESOLÍMBICA POR LA CORTEZA PREFRONTAL EN CONDICIONES NORMALES Y PÉRDIDA DEL CONTROL MESOLÍMBICO POR HIPOFRONTALIDAD EN LA ESQUIZOFRENIA Síntomas + Control Esquizofrenia C. Alamo

Aripiprazol potencia la activación de la CPFdl (efecto Ag. P R-D 2) Risperidona disminuye la activación de la CPFdl (efecto Antag R-D 2 + Ag R-D 1 por liberación DA por Antag 5 HT 2 A) Contraste significativo (p<0, 005) CPFdl 5 mg 1 mg C. Alamo

PERFIL RECEPTORIAL DIFERENCIAL DE LOS ANTIPSICÓTICOS 1 D 2 M 5 HT 2 H 1 5 HT 1 a C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CARACTERÍSTICA PRINCIPAL D 2 1 1 2 Antipsicótico Neuroléptico H 1 M M Atípico 5 HT 1 a 5 HT 2 CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. C. Alamo

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. D 2 Antipsicótico Atípico 5 HT 2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿? ). C. Alamo

ACCIÓN DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA ATÍPICO C. Prefrontal 2 Límbico Estriado Tálamo 3 Amígdala No Efectos extrapiramidales Eficacia síntomas positivos No Síndrome deficitario No Secreción de Prolactina Hipotálamo 1 4 VTA Cerebelo Rafe C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. 1 Nigroestriatal 2 Mesolímbica 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibula C. Alamo

HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD DE LOS ANTIPSICOTICOS Disociación rápida del receptor D 2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5 HT 2 vs D 2 Agonista parcial del receptor D 2 C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS SOBRE EL RECEPTOR D 2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD D 2 N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D 2 “PERMANENTE” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA EXTRAPIRAMIDALISMOS D 2 Neuroléptico Atípicos N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D 2 “TRANSITORIO” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA NO EXTRAPIRAMIDALISMOS C. Alamo Modificado de: Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology. Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5[suppl 3]: 9– 13)

VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D 2 (50%) Aripiprazol (10 n. M) 52 42 Amisulpride (4 n. M) 60 Paliperidona (2 n. M) Risperidona (2 n. M) 1620 Olanzapina (5 n. M) 1070 Clorpromazina (1, 5 n. M) 0 20 40 60 80 1800 2280 Haloperidol (2 n. M) Quetiapina (200 n. M) 16 0 1000 2000 3000 13 Remoxipride (5 n. M) 15 Clozapina (200 n. M) 0 5 10 15 20 C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD DE LOS ANTIPSICOTICOS Disociación rápida del receptor D 2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5 HT 2 vs D 2 Agonista parcial del receptor D 2 C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ACTUARÍAN SOLO SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EXTRAESTRIATALES C. Prefrontal 2 Límbico Estriado Tálamo 3 1 Nigroestriatal Amígdala 2 Mesolímbica Hipotálamo 1 4 VTA Cerebelo Rafe 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibular C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

LOCALIZACIÓN DIFERENCIAL RECEPTORES D 2 POR DIFERENTES ANTIPSICÓTICOS Indices de Unión (%) Corteza temporal Tálamo Estriado 100 80 60 40 20 0 Haloperidol Risperidona Clozapina Amisulpride Olanzapina C. Alamo Xiberas et al. Extrastriatal and striatal D 2 dopamine receptor blockade with haloperidol or new antipsychotic drug in patients with schizophrenia. Br. J. Psychiatry. 2001. 179: 503 -508.

C. Alamo

LOCALIZACIÓN DIFERENCIAL DE ARIPIPRAZOL: ESTRIATAL < EXTRAESTRIATAL Estriado No estriatal C. Alamo

HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD DE LOS ANTIPSICOTICOS Menor afinidad por el receptor D 2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5 HT 2 vs D 2 Agonista parcial del receptor D 2 C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

RECEPTOR 5 HT 2 COMO BASE DE ATIPICIDAD Atípicos C. Alamo

CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5 HT 2 A Neurona 5 HT Rafe dorsal Vía Nigroestriatal 5 HT 2 A Ganglios Basales Control Motor DA R-5 HT 2 A R-D 2 C. Alamo

ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL APS Neuroléptico Neurona 5 HT Rafe dorsal Vía Nigroestriatal Bloqueo DA APS 5 HT Ganglios Basales Efectos Extrapiramidales DA R-5 HT 2 A R-D 2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. C. Alamo

ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL APS Neuroléptico AT Aps. Atípico Neurona 5 HT Rafe dorsal AT Bloqueo 5 HT 2 A libera Neurona DA Vía Nigroestriatal AT 5 HT Ganglios Basales DESAPARECEN Efectos Extrapiramidales DA R-5 HT 2 A R-D 2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. C. Alamo

PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS SEGÚN TEORIA 5 HT 2 > D 2 > 5 HT 2 ATÍPICOS EEPs EFICACIA S(-) EFICACIA S. COGNITIVOS CLÁSICOS EFICACIA S(+) EEPs S. DEFICITARIO 5 HT 2 > D 2 C. Alamo

PERFIL RECEPTORIAL COMPARATIVO DE LOS PRINCIPALES ANTIPSICÓTICOS: COEFICIENTE DE AFINIDAD 5 HT 2 A / D 2. 5 -HT 2 A p. Ki 10. 15 D 2 L 9. 69 8. 94 8. 88 8. 21 8. 02 ol al op er id zo le ip ra ip Ar pr a Zi er id is p H on e 6. 38 R Q ue tia pi n 8. 84 7. 28 pi ne e 6. 81 nz a O la za p lo C en a pi n e in e 6. 87 8. 09 ne 8. 39 7. 67 As 9. 51 si do 8. 9 C. Alamo Shahid et al. J Psychopharmacol 2009; 23: 65– 73; Ghanbari et al. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 177– 187; Huang et al. Neuropsychopharmacol 2008; 33: 2934– 2945; Richelson E. J. Clin Psychiatry. 2010; 71(9): 1243 -1249.

ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D 2 Agonista completo (dopamina) 1 OO% Antagonista (haloperidol, risperidona olanzapina, etc) Agonista parcial aripiprazol Activación completa del receptor: Neurotransmisión Sin activación del receptor: No Neurotransmisión 25% Activación parcial del receptor: Existe Neurotransmisión C. Alamo Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002; 1: 141.

MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL ACTIVIDAD DA ELEVADA A A R-D 2 RESPUESTA A ESTABILIZADOR DOPAMINÉRGICO ACTIVIDAD DA REDUCIDA A A RESPUESTA DA Antagonista Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002; 1: 141. A ARIPIPRAZOL C. Alamo

PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ANTIPSICÓTICO HDOL CZPN RISP PALP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ++++ ++ +++ Preferencia Vías DA extraestriatales +++ ++++ Disociación rápida RECEPTOR D 2 ++++ ANTAGONISMO 5 HT 2 A > D 2 ++++ ARIP MECANISMO Antagonismos RECEPTOR D 2 AGONISTA PARCIAL 5 HT 1 A Libera DA en CPF ++ ++++ ++ ++++ ++++ AG Parcial R-D 2 ++++ C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010.

Perfil Receptorial de los Antipsicóticos Atípicos y traducción clínica (Efectos terapéuticos y Adversos) C. Alamo

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. ANSIOLISIS (¿? ) 1 HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA Intolerancia glucosa D 2 Antipsicótico M Atípico 2 H 1 5 HT 1 a ANTIDEPRESIVO SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. 5 HT 2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. AUMENTO DE PESO (¿? ). ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO Disminución PESO C. Alamo

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. ANSIOLISIS (¿? ) 1 HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA Intolerancia glucosa D 2 Antipsicótico M Atípico 2 H 1 5 HT 1 a ANTIDEPRESIVO SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. 5 HT 2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿? ). ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO Disminución PESO C. Alamo

AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICOTICOS POR RECEPTORES. TRADUCCIÓN CLÍNICA. EL SIMIL DE LA ORQUESTA. LOS OTROS MÚSICOS TAMBIÉN TOCAN. RECEPTOR Efectos terapéuticos Efectos Adversos Antipsicóticos Antagonistas Eficacia S. Positivos. D 2 Antagonista D 2/D 3 presináptico: Mejora s. negativos (Amisulpride) S. Extrapiramidales; hiperprolactinemia. S. Deficitario (empeora S. Negativo, cognitivos). Disforia. APS clásicos y atípicos. Aripiprazol (Ag. Parcial). Amisulpride (Antagonista D 2/D 3 presináptico) Antagonistas 5 HT 2 A/ 5 HT 2 C Eficacia S. Negativos y cognitivos. Mejora hipofrontalidad. Menos extrapiramidalismos. Aumento de peso (Antagonistas 5 HT 2 C) Asenapina, Sertindol, Risperidona, Ziprasidona, Paliperidona, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol. Agonista parcial 5 HT 1 A Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. Contrarresta aumento de peso. Antagonista alfa-1 Sedación (? ), ansiolisis (? ) Antagonista alfa-2 Efecto antidepresivo Antagonista H-1 Sedación (? ) Sedación, somnolencia, aumento de peso clozapina, olanzapina, quetiapina, clorpromazina > risperidona Antagonista Muscarínico Mejoría extrapiramidalismos y cognitiva (M 2/M 4) ; Pérdida memoria y Efectos anticolinérgicos periféricos(M 1); Inhibición secreción insulina: S. endocrino-metabólico (M 3) Clozapina, olanzapina, quetiapina > risperidona Ziprasidona, Aripiprazol, Clozapina, Quetiapina. Ortostatismos, trastornos de la erección, acinesia y sedación Sertindol, risperidona, clorpromazina, haloperidol, ziprasidona, quetiapina, clozapina, tioridazina Risperidona, clozapina, olanzapina, quetiapina. 41 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. C. Alamo

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. HALOPERIDOL PROTOTIPO DE ANTIPSICÓTICO CLÁSICO. BLOQUEO PREDOMINANTE D 2. EFICACIA EN SINTOMATOLOGÍA POSITIVA. EXTRAPIRAMIDALISMOS. MAREOS Y ORTOSTATISMO POR ANTAGONISMO R-ALFA-1. Afinidad relativa M 1 H 1 ALFA 2 ALFA 1 Mareos; hipotensión ortostática. 5 HT 1 A 5 HT 2 A D 2 Mejoría sintomatología positiva Empeora los síntomas negativos primarios. Hiperprolactinémia. Extrapiramidalismos 42 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. CLOZAPINA. PROTOTIPO DE ATÍPICO. A LAS DOSIS QUE BLOQUEA R-D 2, HA BLOQUEADO EL RESTO DE RECEPTORES (“ORQUESTA COMPLETA”). EFICACIA EN SINTOMATOLOGÍA POSITIVA Y NEGATIVA. POCOS EFECTOS EXTRAPRAMIDALES. NO HIPERPROLACTINEMIA. NECESIDAD DE CONTROLAR AGRANULOCITOSIS. MIOCARDIOPATÍAS. SINDROME METABÓLICO (ANTAGONISMO R-5 HT 2 C; H 1; M 3). Afinidad relativa M 1 Pérdida memoria y Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secrecióna insulina (M 3) S. endocrino-metabólico. H 1 Sedación, somnolencia, aumento de peso ALFA 2 Antidepresivo SÍNDROME ENDOCRINOMETABÓLICO ALFA 1 Mareos; hipotensión ortostática. 5 HT 1 A Mejoría síntomas negativos, afectivos, cognitivos, ansiedad. 5 HT 2 A Eficacia S. Negativos y cognitivos. . Pocos extrapiramidalismos. D 2 5 HT 2 C Mejoría sintomatología positiva 43 Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. OLANZAPINA PERFIL RECEPTORIAL ENTRE CLOZAPINA Y RISPERIDONA. EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS CENTRALES PRESINÁPTICOS (M 2 Y M 4) MEJORAN FUNCIÓN PREFRONTAL. EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES A DOSIS ALTAS. SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO FRECUENTE (BLOQUEO 5 HT 2 C; H 1; M 3). BUENA ADHERENCIA (CATIE) Afinidad relativa M 1 H 1 Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secreción insulina (M 3) S. endocrino-metabólico. Sedación, somnolencia, aumento de peso ALFA 2 ALFA 1 SÍNDROME ENDOCRINOMETABÓLICO Mareos; hipotensión ortostática. 5 HT 1 A 5 HT 2 A D 2 Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos. 5 HT 2 C Mejoría sintomatología positiva 44 Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. QUETIAPINA. BAJA AFINIDAD POR R-D 2 EXIGE DOSIS ANTIPSICÓTICAS MUY ALTAS, PERO PRODUCE POCOS EXTRAPIRAMIDALISMOS Y NO INCREMENTO DE PROLACTINA. SÍNDROME METABÓLICO MENOR QUE CON OLANZAPINA POR AGONISMO PARCIAL 5 HT 1 A. POTENTE HIPNÓTICO (H 1), EFECTO ANSIOLÍTICO (R 5 HT 1 A) Y ANTIDEPRESIVO (R-5 HT 1 A; ALFA 2; NORQUETIAPINA INHIBE RECAPTACIÓN NORADRENALINA). Afinidad relativa M 1 Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secreción insulina (M 3) S. endocrino-metabólico. H 1 Sedación, somnolencia, aumento de peso ALFA 2 Efecto antidepresivo, menos extrapiramidalismos, menos hipofrontalidad. ALFA 1 5 HT 1 A 5 HT 2 A D 2 Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. Contrarresta aumento de peso. Eficacia S. Negativos y cognitivos. . Pocos extrapiramidalismos. Mejoría sintomatología positiva 45 Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. RISPERIDONA. EL BLOQUEO POTENTE D 2 ES CONTRARRESTADO EN EFECTOS ADVERSOS POR EL MAYOR BLOQUEO DEL R-5 HT 2 A. A DOSIS ALTAS EL BLOQUEO D 2>5 HT 2 Y APARECEN EXTRAPIRAMIDALISMOS E HIPERPROLACTINEMIA. HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA RERA (ALFA-1). POSIBLE SINDROME METABOLICO MENOS FRECUENTE QUE CON CLOZAPINA Y OLANZAPINA. Afinidad relativa M 1 H 1 Sedación, somnolencia, aumento de peso ALFA 2 ALFA 1 Mareos; hipotensión ortostática. 5 HT 1 A 5 HT 2 A D 2 Eficacia S. Negativos y cognitivos. Menos extrapiramidalismos a dosis bajas. Mejoría sintomatología positiva 46 C. Alamo Efectos terapéuticos Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. PALIPERIDONA. METABOLITO ACTIVO DE RISPERIDONA (9 -OH-RISPERIDONA). CARACTERÍSITCAS DIFERENCIALES POR TENER UNA RELACIÓN DE BLOQUEO R-5 HT 2 A > R-D 2 SIN AFECTAR A DOSIS TERAPÉUTICAS A OTROS RECEPTORES. MEJOR TOLERABILIDAD QUE RISPERIDONA. Afinidad relativa M 1 H 1 ALFA 2 ALFA 1 5 HT 1 A 5 HT 2 A D 2 Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos. Mejoría sintomatología positiva 47 Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS. ARIPIPRAZOL AGONISTA PARCIAL R-D 2. VIA HIPERDOPAMINÉRGICA MESOLIMBICA ACTUA COMO ANTAGONISTA EFICACIA SINTOMAS POSITIVOS. VÍA HIPODOPAMINÉRGICA MESOCORTICAL ACTÚA COMO AGONISTA EFICACIA SÍNTOMAS NEGATIVOS. AGONISTA PARCIAL 5 HT 1 A EFICACIA EFECTIVA Y ANSIOLÍTICA. POCOS EXTRAPIRAMIDALISMOS NO HIPERPROLACTINEMIA. NO AUMENTO PESO. Afinidad relativa M 1 H 1 ALFA 2 ALFA 1 5 HT 1 A Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. No incremento de peso 5 HT 2 A Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos. D 2 Agonista parcial. Mejoría sintomatología positiva y negativa. Pocos extrapiramidalismos (excepto acatisia). 48 Efectos terapéuticos C. Alamo Efectos adversos

NIVELES PLASMÁTICOS DE PROLACTINA ** P<0. 001, * P<0. 01 C. Alamo

NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS C. Alamo

POSIBLES MECANISMOS DE ATIPICIDAD DEL ARIPIPRAZOL RESPECTO A LA ALTA OCUPACIÓN DE RD 2 30 mg 10 mg 2 mg 1 mg 0, 5 mg Aripiprazol ocupa casi el 90% de R-D 2 sin provocar EEP ni liberar prolactina por: Agonista Parcial del R-D 2. Posible liberación de Dopamina por Aripiprazol. Posible internalización de Receptores D 2 Ocupación de R-D 2 presinápticos Plasma concentration C. Alamo

Aripiprazol potencia la activación de la CPFdl (efecto Ag. P R-D 2) Risperidona disminuye la activación de la CPFdl (efecto Antag R-D 2 + Ag R-D 1 por liberación DA por Antag 5 HT 2 a) Contraste significativo (p<0, 005) CPFdl 5 mg 1 mg C. Alamo

OCUPACIÓN RECEPTORIAL EN PUTAMEN Y CORTEZA TEMPORAL DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA C. Alamo Mamo et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411– 1417

PERFIL RECEPTORIAL DEL ARIPIPRAZOL AGONISTA PARCIAL D-2: Antagonista a nivel mesolímbico ( DA) Eficacia en síntomas positivos Agonista a nivel mesocortical ( DA) Eficacia en síntomas negativos Mejoría síntomas cognitivos Agonista parcial a nivel nigroestriatal Afinidad Receptorial Menos extrapiramidalismos 1/Ki Agonista parcial a nivel tuberoinfundibular (nm) No incrementa prolactina AGONISTA PARCIAL 5 HT-1 A Menos extrapiramidalismos Mejoría síntomas cognitivos, síntomas negativos. Efectos ansiolíticos y antidepresivos ANTAGONISTA 5 HT-2 A: Menos extrapiramidalismos Eficacia en síntomas negativos NO BLOQUEO 5 HT 2 C: Reducida posibilidad de aumento de peso NO BLOQUEO H-1: Reducida posibilidad de peso y somnolencia NO BLOQUEO -1: Reducida posibilidad de hipotensión ortostática NO BLOQUEO Ach: Reducida posibilidad de producir déficit cognitivo C. Alamo Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D 2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002 Jul; 302(1): 381 -9. Millan y cols. 2000; Ichikawa y cols.

DOSIS OPTIMAS Y ALTAS DE ARIPIPRAZOL Resultados de varios estudios de dosis fijas sugieren que Umbral de efecto clínico está entre 5 y 10 mg/día. La mayor tasa de respuesta es la de 10 mg/día. Dosis superiores a 20 mg/día no parecen dar un beneficio adicional y puede estar asociada con una peor respuesta. En ensayos clínicos y post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol en adultos con dosis de hasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. en niños dosis accidental de 195 mg sin ningún desenlace fatal. C. Alamo Mace S, Taylor D. Aripiprazole: dose-response relationship in schizophrenia and schizoaffective disorder. CNS Drugs. 2009 Sep; 23(9): 773 -80.

PRINCIPALES ESTUDIOS DE CAMBIOS ENTRE ANTIPSICÓTICOS. Algunos estudios tienen poco rigor metodológico (Reporte de casos, observaciones. . ) Mayoría de estudios clínicos son abiertos Mayoría de estudios clínicos son patrocinados por el laboratorio farmacéutico propietario del antipsicótico al que se cambiaron los pacientes. En algunos estudios no se especifica el motivo del cambio: Falta de eficacia, Mala tolerabilidad, voluntad del paciente. En general la respuesta es mejor en los pacientes con intolerancia que los que no responden al tratamiento C. Alamo * Edlinger M, Baumgartner S, Eltanaihi-Furtmuller N, Hummer M, Fleischhacker. Switching between secondgeneration antipsychotics: why and how? CNS Drugs. 2005; 19(1): 27 -42.

Motivo del cambio (%) desde atípicos a aripiprazol S. Positivos S. Extrapiramidales Sobrepeso 5. 3 7. 9 10. 5 Hiperprolactinemia 21. 2 S. Negativos 21. 2 Sobresedación 34. 2 C. Alamo

INDICACIONES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS CARENCIA DE EFICACIA Síntomas negativos Cambio medio en la puntuación Cambio puntuación PANSS negativa 0 Haloperidol 10 mg/d (n = 430) -2 Aripiprazol 30 mg/d (n = 853) -4 * * * -6 0 10 20 30 40 50 60 Semana de tratamiento *p <0, 05 según ANCOVA; puntuaciones basales: aripiprazol = 24, 7, haloperidol = 24, 7; análisis UOA. Kasper et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2003; 6: 325 -227. C. Alamo

INDICACIONES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Extrapiramidalismos Cambio medio en la puntuación SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES A LARGO PLAZO 2. 0 Aripiprazol 30 mg/día Haloperidol 10 mg/día * 1. 5 1. 0 * 0. 5 * 0 -0. 5 Escala Simpson. Angus n = 847 424 Escala de acatisia de Barnes 851 428 Escala de movimientos involuntarios anómalos 851 428 *p <0, 001 frente a aripiprazol; análisis UOA. Kasper et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2003; 6: 325 -337. C. Alamo

INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Hiperprolactinemia Cambio a Aripiprazol (10 -20 mg/d) * * 2 pacientes con exacerbación auditiva C. Alamo Lee BH, Kim Y, Park S. Using aripiprazole to resolve antipsychotic-induced

INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Cambio de peso desde la basal tras un año de tratamiento C. Alamo

INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Cambio de peso y parámetros lipídicos Influencia aripiprazol en paciente tratado con olanzapina C. Alamo Luebber, 2006.

INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS CONSEGUIR BENEFICIOS POTENCIALES EN Función cognitiva Aripiprazol vs Olanzapina 26 semanas *† *p <0, 001 frente valores basales; †p <0, 04 frente a olanzapina; análisis UOA. Cornblatt et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2002; 5(suppl 1): S 185. C. Alamo

GUÍA NICE PARA EL CAMBIO A ARIPIPRAZOL EN PACIENTES TRATADOS CON RISPERIDONA, OLANZAPINA, TIORIDAZINA O HALOPERIDOL No se han reportado problemas al utilizar cualquiera de los métodos siguiente: Inicio inmediato con Aripiprazol 15 mg/día y retirada brusca del anterior antipsicótico. Inicio inmediato con Aripiprazol 15 mg/día y retirada del anterior antipsicótico en un periodo de dos semanas. Inicio con Aripiprazol a 10 mg/día titulando hasta 30 mg mientras retira el anterior antipsicótico en un periodo de 2 semanas C. Alamo Approved by HFTDTC: March 2009 Review date: March 2012 Approved by HERPC Nov 2009

CAMBIO A ARIPIPRAZOL EN PACIENTES TRATADOS CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Cruce de 3 – 4 semanas por riesgo de síntomas de abstinencia asociados con el bloqueo colinérgico, histaminérgico y alfa-1. Cruce de muy lento de 4 semanas por riesgo de síntomas de abstinencia asociados con el bloqueo colinérgico, histaminérgico y alfa-1. C. Alamo Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing, and switching of antipsychotics, 2010, European Psychiatry, 25, S 12 -S 21.

Reducción media de peso = 2, 55 ± 1, 5 kg (p<0, 001) La reducción de peso fue superior en pacientes con esquizofrenia (-2, 67 kg) que en los pacientes con trastorno esquizoafectivo (-2, 18 kg) (p<0, 022). La reducción más significativa ( -2, 74 kg) fue en los pacientes tratados previamente con olanzapina (p<0, 001) C. Alamo

CAMBIOS ENDOCRINO METABÓLICOS ESPERADOS TRAS LA SUSTITUCIÓN DE ANTISICÓTICOS POR ARIPIPRAZOL PESO LÍPIDOS PROLACTINA Aps convencional Olanzapine Quetiapina Risperidona Ziprasidona Buckley PF, Correll CU. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin Psychiatry. 2008; 69 Suppl 1: 4 -17. C. Alamo

ARIPIPRAZOL INYECTABLE DE LARGA DURACIÓN Farmacocinética/ farmacodinámica del Abilify Maintena: Área bajo la curva oral Vs LAI Posible racional de la experiencia clínica: mejoría a partir del 4º mes, posibilidad de reducción de dosis a partir del 7º-8º mes, “el mito de la dosis única (multipacientes, multidosis)” Posible riesgo entre el 3 -4º mes? ? Implicaciones clínicas de la tmax de deltoides vs glúteo? ? Tiempo hasta concentración mínima eficaz de Glúteo vs Deltoides? (Abilify Maintena vs Xeplion) Comportamiento uso Abilify IM + Abilify Maintena C. Alamo

NECESIDAD DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA En los trastornos crónicos, como es la esquizofrenia, resulta muy interesante obtener un efecto prolongado, Para que El número de dosis necesarias se reduzca al mínimo, Disminuyan las fluctuaciones de niveles del fármaco Se proporcione una mayor comodidad al paciente que facilite la adherencia al tratamiento. La formulación de Abilify Maintena en microcristales, tras su inyección en el músculo, libera el principio activo de forma muy lenta y prolongada, lo que permite su administración cada 28 días. C. Alamo

OBJETIVOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA tres objetivos principales: 1º reducir el número de dosis necesarias a una administración mensual 2º reducir la variabilidad interindividual 3º obtener una concentración terapéutica lo más estable posible dentro del margen terapéutico (entre 100 y 500 ng/ml según seha determinado con la experiencia clínica con Abilify oral). C. Alamo

FARMACOCINÉTICA COMPARADA DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA TRAS DOSIS PREVIA ACTIVA VS ARIPIPRAZOL ORAL Abilify oral 10 mg: solo el 50 % de los pacientes presentan concentraciones plasmáticas ABILIFY MAINTENA SE ENCUENTRADENTRO dentro del rango DE LOS LÍMITES DEL MARGEN terapéutico. TERAPÉUTICO DURANTE LOS 28 DÍAS Abilify oral 30 mg: el 25 % de los pacientes sufren el riesgo de presentar una concentración plasmática que sobrepase el intervalo terapéutico. C. Alamo

SIMULACIÓN FARMACOCINÉTICA DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA (400 MG) VS ARIPIPRAZOL ORAL (10 Y 30 MG) Concentración plasmática de aripiprazol de liberación prologada dentro del margen terapéutico para el 90% de los pacientes. Cmin Cmax Como media, Dentro de los 7 días después de iniciado el tratamiento se alcanzan concentraciones terapéuticas de aripiprazol. Durante los 28 días los niveles plasmáticos presentan muy bajas fluctuaciones de un día a otro C. Alamo

Aripiprazol LAI 200 mg se encuentra por debajo del margen terapéutico C. Alamo

Relación de antipsicóticos como sustratos o inhibidores del CYP 450 (substrato); (inhibidor). Clorpromazina Clopentixol Flufenazina Haloperidol Levomepromazina Loxapina Perfenazina Tioridazina Tiotixeno Amisulpride Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Paliperidona CYP 2 D 6 CYP 1 A 2 CYP 3 A 4 ============ C. Alamo C. Álamo, F. López-Muñóz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 87 -145. 2010. E. Cuenca, F. López-Muñóz, C. Álamo. Interacciones farmacológicas. En tratado de Psiquiatría. Ed Vallejo y Leal. Ars Médica. Voll II: 1852 -1874. 2005.

CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS Preocupación inicial Preocupación actual Diabetes Efectos adversos Neurológicos: E. Extrapiramidales Discinesia Tardía Aumento De Peso E. A SCV Resistencia Insulina Peso Resist. Insulina Espacio QTc Hiperglicemia E. A SCV Dislipemia EEP QTc Dislipemia C. Alamo

Prevalencia del Síndrome Endocrino Metabólico en pacientes crónicos diagnosticados de esquizofrenia Suecia : 34, 6% (ATP III) Canadá: hombre 42, 6% Mujeres 48, 5% (Criterios ATP III) Cohn T, Can J Psychiatry. 2004; 49(11): 753 -60. Hägg S et al. , Int Clin Psychopharmacol. 2006; 21(2): 93 -8. Belgica: 28, 4% (ATP III) 36% (International Diabetes Federation) De Hert MA et al. , Schizophr Res. 2006 ; 83(1): 87 -93. Estudio Catie: hombres 36, 6% Mujeres 54, 2% (Criterios ATP Mc. Evoy JP et al. , Schizophr Res. 2005 ; 80(1): 19 -32. III) Hospital Universitario de Gran Canaria: 36% (ATP III) Sánchez-Araña T. Actas Esp Psiquiatr 2007; 35(6): 359 -367 Brasil: Mujeres 43, 6% Hombres 20, 8% Ribeiro PJ, Lopes F. Rev Bras Psiquiatr , 29 (4), 330 -6. C. Alamo

FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO POR ANTIPSICÓTICOS Quetiapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Clozapina M Olanzapina Antipsicótico Atípico Inhibición secreción de INSULINA (M 3) Clozapina H 1 Aumento apetito Hidrocarbonados Aumento peso Somnolencia 5 HT 2 c Aumento de peso (5 HT 2 C) Clozapina Olanzapina Quetiapina Ziprasidona 5 HT 1 a Ansiolítico Antidepresivo Disminución Peso Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol C. Alamo

AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de Stahl et al. 2009) MUERTE PREMATURA M 3 APS TRIGLICERIDOS EVENTOS CARDIOVASCULARES X HDL VL APS APETITO Y PESO RESISTENCIA A LA INSULINA M 3 PREDIABETES FRACASO CELULAS b M 3 H 1 5 HT 2 C OBESIDAD IMC (30 k. G/m 2) VO AVCM Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta C. Alamo Psychiatr Scand 2009: 119: 171– 179 RIESGO METABÓLICO HIPERINSULINEMIA

RIESGO CARDIOMETABÓLICO DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Atípico Aumento de peso Dislipemia Diabetes tipo 2 Olanzapina ALTO Clozapina ALTO Risperidona MODERADO BAJO A MODEERADO BAJO Paliperidona BAJO Quetiapina MODERADO BAJO A MODERADO Ziprasidona BAJO Aripiprazol BAJO Asenapina BAJO A MODERADO BAJO DESCONOCIDO C. Alamo Church jm ET AL. Assessment and Management of Atypical Antipsychotic-Induced Metabolic Abnormalities - See more at: http: //www. uspharmacist. com/content/d/feature/c/23859/#sthash. Tnu. M 7 dmy. dpuf US Pharm. 2010; 35(11): 41 -48.

CONCEPTO DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA Agonistas parciales del R-D 2 El perfil receptorial de aripiprazol es diferente del de los antipsicóticos clásicos y atípicos. A concentraciones terapéuticas, se comporta como un agonista parcial de RD 2 y RD 3 tanto pre como postsinápticos. Como agonista parcial, Aripiprazol se fija (con alta afinidad) a estos receptores y los estimula (actividad intrínseca), aunque solo un 25% de lo que lo hace el agonista puro dopamina. Por ello, en la esquizofrenia, en la vía mesolímbica hiperdopaminérgica, el aripiprazol solo produciría el 25% de actividad intrínseca de la dopamina , por lo que frente al 100% de actividad de la dopamina se comportaría como un antagonista aliviando la sintomatología positiva. Además, aripiprazol actúa como agonista sobre autorreceptores presinápticos D 2/D 3, por lo que disminuye la síntesis y liberación de dopamina mesolímbica. Se postula que estos efectos presinápticos son más importantes que el antagonismo parcial postsináptico y ambos mejorarían los síntomas positivos. Por otra parte, en un estado de hipodopaminergia, como sucede en la vía mesocortical, Aripiprazol se comporta como un agonista, ya que aporta mayor actividad que la carente dopamina, por lo que mejoraría la sintomatología negativa y cognitiva de la esquizofrenia. Este hecho diferencia al aripiprazol de otros antipsicóticos que bloquean de forma indiscriminada los R-D 2. La acción como agonista parcial de R-5 HT 1 A parece también influir de forma positiva en los efectos terapéuticos del aripiprazol en especial en la sintomatología negativa y afectiva. A concentraciones algo más elevadas, se fija como antagonista a receptores 5 HT 2 A y como agonista parcial sobre los R -5 HT 2 C, mientras que a concentraciones difíciles de alcanzar con dosis terapéuticas, aripiprazol se fija como antagonista a los R-5 HT 7, R-D 4, R-D 5, R-H 1 y alfa-1 adrenérgicos, lo que probablemente no tiene traducción clínica. C. Alamo C, García-García P, López-Muñox F. Aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia. Revisión del farmaco: características farmacológicas de aripiprazol. Drugs in context. 2013; 9 -12.

C. Alamo

DA GLU DA DA 7 DA DA 5 HT 2 C. Alamo

RECEPTORES AMPA Y RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO COMO DIANAS TERAPÉUTICAS MODULADORES RECEPTOR GLU-M • LY-354740 (Lilly) (fase clínica ansiedad y tabaquismo) Neurona Presináptica Antagoniza efectos PCP Glu MTB-II y III Glu LY 2140023 agonist for m. Glu 2/3 LILLY continues to develop and has begun a trial of 870 patients that is scheduled to be completed in January 2009 KAINATO TAE-1 Glu Glu TAE-2 Glu TGli-1 MTB-II Gli TAE-3 • Análogos fluorados • (Taisho) Antagoniza metanfetamina Glu Gli Gli Célula Glial MTB-I NMDA AMPA C. Alamo Neurona Postsináptica

LA GRAN DECEPCIÓN. LY 2140023. MODULADOR DE RECEPTORES METABOTRÓPICOS GLUTAMATO C. Alamo

Roche ha comunicado hoy que dos estudios de fase III para evaluar la bitopertin en adultos con síntomas esquizofrénicos persistentes predominantemente negativos no mostraron eficacia en las variables principales de valoración, basadas en la puntuación de los síntomas negativos en la escala PANSS de síntomas positivos y negativos. C. Alamo

¡¡MUCHAS GRACIAS!! C. Alamo