Farmacologa antituberculosa Farm Vernica Curras Hospital Muiz 2010

Farmacología antituberculosa Farm. Verónica Curras – Hospital Muñiz - 2010

Drogas de Primera Línea Isoniazida (H) n Rifampicina (R) n Etambutol (E) n Pirazinamida (Z) n Estreptomicina (S) n

ISONIAZIDA Específica para M tuberculosis n Inhibe la síntesis de ácidos micólicos del bacilo (pérdida de viabilidad) n Metabolismo por acetilación e hidroxilación, sujeto a polimorfismo genético. n

Isoniazida - RAM n Alteración hepática (semanas 4 a 8) con hepatitis y necrosis Mayor incidencia en personas mayores, pacientes alcohólicos o asociación con otros fármacos hepatotóxicos (R y Z) n Si hay aumento de transaminasas x 5 se sugiere suspender la medicación n

Isoniazida - RAM n Alteraciones neurológicas: Relacionadas con la depleción de vitamina B 6 n Neuritis periférica n Neuritis óptica n Parestesia n Encefalopatía tóxica n

Rifampicina ATB de amplio espectro n Inhibe la síntesis de ARN, alterando los ribosomas de los bacilos. n Administrar en ayunas, el alimento reduce la velocidad y cantidad absorbida n Fuerte inductor enzimático n

Rifampicina - RAM Alteraciones gastrointestinales n Erupción cutánea n Dolores musculares/articulares n Alteraciones hepáticas n Anemia hemolítica n Las secreciones pueden teñirse de rojo / naranja n

Rifampicina – Interacciones n Disminuye las Cp de: Anticonceptivos orales n Anticoagulantes orales n Hipoglucemiantes n Digoxina n Itraconazol n Inhibidores de proteasa n

Etambutol Bacteriostático (inhibición síntesis de ARN) n Desarrollo lento de resistencia n Se excreta principalmente sin metabolizar n Alta eficacia en cepas R a H y R n

Etambutol - RAM Baja toxicidad n Reacciones de hipersensibilidad n Con dosis > 15 mg/kg: neuritis retrobulbar con disminución de la agudeza visual n

Estreptomicina Aminoglucósido, bacteriostático n Inhibe la síntesis de proteínas n Actúa sobre los bacilos de localización intracelular n Administración intramuscular n

Pirazinamida Bactericida en medio ácido: eficacia máxima en bacilos de localización intracelular n RAM: hepatotoxicidad dosis dependiente, artralgias, fiebre, fotosensibilidad, hiperuricemia n

Fármaco Dosis/día Presentación Observaciones Isoniazida 5 mg/kg/día comprimidos 100 y 300 mg no administrar con alimentos 10/mg/kg/día cápsulas 300 mg no administrar con alimentos jarabe 20 mg/ml Etambutol 20 mg/kg/día comprimidos 400 mg Pirazinamida 25 mg/kg/día comprimidos 250 mg Estreptomicina 15 mg/kg/día fco amp 1 gr. Rifampicina

Resistencia a tuberculostáticos Multirresistencia (TB MR): TBC producida por cepas resistentes a Isoniazida y Rifampicina n Extremadamente resistente (TB XDR) TBC: resistencia añadida a alguna fluoroquinolona y a una droga inyectable de 2° línea. n

Drogas de Segunda Línea n Quinolonas n n n n Levofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Moxifloxacina Etionamida Cicloserina PAS Aminoglucósidos n n Amikacina Kanamicina

Quinolonas n n n Indispensables para tratamiento de TB MR Moxifloxacino es la que tiene mayor actividad contra M tuberculosis Mayor experiencia con Levofloxacina en TB MR n n Levofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Moxifloxacino

Quinolonas Inhiben la ADN girasa (enzima que prepara el ADN para la transcripción, bloqueando su síntesis n Buena absorción p. o. , no alterada por alimentos. n Metabolismo: Ofloxa y Levofloxa se eliminan sin metabolizar (ajustar en IR) n

Quinolonas - RAM Molestias GI n Alteraciones hematológicas n Aumento de transaminasas n Cristaluria n Acumulación en cartílago articular (tendinitis) n Evitar su uso en niños y adolescentes, IH o IR graves, n

Fármaco Dosis Diaria Presentación Cipro 1000 - 1500 mg/día comp 500 mg Ofloxa Levofloxa Moxifloxa 600 - 800 mg/día Observaciones comp 200 y 400 mg no administrar con antiácidos, ajustar dosis en IR comp 500 mg y amp 500 mg/día 500 mg 400 mg/día comp 400 mg

Etionamida Derivado del Ac. Isonicotínico n Administración p. o. , metabolismo hepático n Uso limitado por alta incidencia de RAM: alteraciones GI, neurológicas, hepatotoxicidad n Dosis: 15 mg/kg/día n Presentación: comp 250 mg n

Cicloserina Inhibe la síntesis de pared bacteriana n Buena absorción oral n RAM neurológicas: crisis convulsivas, alteraciones visuales, temblores n RAM psiquiátricas: reacciones psicóticas en hasta 10% de los pacientes n Dosis: 10 – 15 mg/kg/día n Presentación: Cáp 250 mg n

P. A. S. Derivado del ac. Salicílico n Bacteriostático débil selectivo para M tuberculosis n Asociado a H y S retrasa el desarrollo de resistencia n RAM gastrointestinales muy frecuentes n Dosis: 200 mg/kg/día (max: 12 gr/día) n Presentación: comp 1 gr. n

Aminoglucósidos Amikacina: sustituto de S en casos de Resistencia, aunque tiene mayor toxicidad n Kanamicina: menor actividad que amikacina n Presentan resistencia cruzada n n RAM: ototoxicidad, nefrotoxicidad

Otros Fármacos n Linezolid: activa in vivo contra especies de micobacterias. Uso limitado por escasa experiencia y toxicidad a largo plazo (hematológicos y neurológicos)

Clasificación jerárquica de los fármacos antituberculosos según OMS Grupo Terapéutico Fármaco 1 Isoniacida Antituberculosos orales primera línea Rifampicina Etambutol Pirazinamida 2 Antituberculosos inyectables Estreptomicina Kanamicina Amikacina Capreomicina 3 Fluoroquinolonas Ofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Grupo Terapéutico Fármaco 4 Ethionamida Antituberculosos orales segunda línea Protionamida Cicloserina Terizidona PAS 5 Agentes con un rol poco claro en el tratamiento Clofazimine Linezolid Amoxicilina/Clavulanic o Thioacetazona Imipenem/Cilastatina Claritromicina Altas dosis isoniacida

Esquema de Tratamiento para TBC MDR según OMS n n n Paso 1: Utilizar algún fármaco del grupo 1 que sea seguro (pirazinamida, etambutol), si un agente de primera línea tiene alta probabilidad de resistencia, no debe usarse. Paso 2: Más un fármaco inyectable del grupo 2 (kanamicina, amikacina, capreomicina o estreptomicina), agregar el agente inyectable sobre la base de su sensibilidad y el historial de tratamiento, evitar en lo posible estreptomicina debido a las altas tasas de resistencia y a la mayor incidencia de ototoxicidad. Paso 3: Mas una Fluoroquinolona ( Levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina), añadir teniendo en cuenta la sensibilidad y el historial de tratamiento. En los casos en los que hay resistencia a ofloxacina o sospecha de XDR-TB utilizar una fluoroquinolona de última generación. Paso 4: Agregar un agente bacteriostático de segunda linea oral del grupo 4 ( PAS, cicloserina, terizadone, etionamida, protionamida), Agregar hasta que haya al menos cuatro drogas que sean efectivas, esto esta basado en tratamientos previos realizados por el paciente, perfil de efectos adversos y costo. Paso 5: Considerar el uso de alguna droga alternativa del grupo 5 (Clofazimina, Linezolid, Amoxicilina-Clavulánico, altas dosis de isoniacida, Claritromicina, Imipenem-Cilastatina, En caso de no encontrar cuatro drogas efectivas para el tratamiento entre los grupos 1 -4 se sugiere utilizar al menos drogas del grupo 5 y consultar con un experto en el tratamiento de la MDR-TB. Management of MDR-TB : A field guide : A companion document to guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis : integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). WHO/HTM/TB/2008. 402 a

Esquema de Tratamiento para TBC XDR según OMS 1. Utilice cualquier fármaco del grupo 1 que pueden ser efectivo. 2. Use un agente de inyectables al cual la cepa es sensible y considere extender su uso (12 meses o si es posible la totalidad tratamiento). Si la cepa es resistente a todos los agentes inyectables, se recomienda utilizar uno que el paciente no ha utilizado nunca. 3. Utilice una fluoroquinolona de última generación como moxifloxacina. 4. Use todos los agentes del Grupo 4 que no se han utilizado ampliamente en un régimen anterior o cualquiera que pueda ser efectivo. 5. Use dos o más agentes del Grupo 5. 6. Considere la posibilidad de altas dosis de tratamiento con isoniazida si la resistencia de bajo nivel es documentada. 7. Considere la posibilidad de la cirugía adyuvante si hay enfermedad localizada. 8. Asegúrese de fuertes medidas de control de la infección. 9. Tratar el VIH. 10. Proporcionar una vigilancia global y adecuado soporte para facilitar una efectiva adherencia.