FARMACODINAMIA CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc si

FARMACODINAMIA CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.

“. . . si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte” “The Principles and Practice of Medicine” William Osler, 1892

Fármaco Dosis Concentración en fluidos biológicos Variabilidad Farmacocinética Concentración en biofase Efecto farmacológico Variabilidad Farmacodinámica

Volumen de distribución (Vd) Aclaramiento (Cl) Semi-vida de eliminación Regimen de dosificación ¿Intervalo? Absorción (Ab) Biodisponibilidad oral (F) Regimen de dosificación ¿Dosis?

Biodisponibilidad absoluta y variabilidad interindividual Coeficiente de variación (%) Biodisponibilidad absoluta 125 Voluntarios 100 Pacientes 75 50 25 0 0 25 50 75 100 Biodisponibilidad (%) 125 150 Hellriegel C y cols. , 1996

Definiciones • Farmacodinamia: parte de la farmacología que estudia el mecanismo de acción de los fármacos • Mecanismo de acción: conjunto de acciones y efectos que generan una modificación molecular al unirse un fármaco, tóxico o medicamento con su estructura blanco (sitio de acción) • Efecto: consecuencia final de esa unión, que es clínicamente apreciable y a veces cuantificable • Modo de acción: serie de eventos que enlazan el mecanismo de acción con el efecto

Teoría de Receptores • Los efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco se dan por sus interacciones con moléculas • La mayoría de los fármacos actúan mediante la asociación con moléculas específicas, alterando sus actividades biológicas • Receptor: Componente de una célula que interactúa con una molécula, iniciando una cadena de eventos bioquímicos que generan efectos moleculares de respuesta. Son el principal objeto de estudio de la farmacodinamia

Receptores Farmacológicos • Un Fármaco se puede unir a una molécula produciendo una modificación en ella y originar cambios en la actividad celular, ya sea estimulando o inhibiéndola. • Los RECEPTORES FARMACOLÓGICOS son: “las moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación en la función celular” 8

Teoría de Receptores • La interacción con los receptores es la base del mecanismo de acción farmacológico: – Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración de un medicamento y sus efectos farmacológicos – Los receptores son responsables de la selectividad del efecto de un medicamento – Los receptores median las acciones de los fármacos agonistas y antagonistas • La mayoría de los receptores son polipéptidos, con diferentes formas y cargas eléctricas

Teoría de Receptores Potencia y Eficacia

FARMACODINAMIA • VARIABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN LOS HUMANOS: (Campana de Gauss) • Hiperreactivos – hiporreactivos • Tolerancia- taquifilaxia

INTERACCIÓN FARMACO-RECEPTOR 18

TIPOS DE INTERACCIONES F-R • Los tipos de interacciones entre un FÁRMACO y su RECEPTOR son del tipo: • INTERACCIONES COVALENTES. • INTERACCIÓN ELECTROSTÁTICA: • INTERACCION IÓNICA. • INTERACCIÓN IÓN-DIPOLO. • INTERACCIÓN DIPOLO-DIPOLO. • INTERACCIONES DE VAN DER WAALS. • INTERACCIONES HIDROFÓBICAS. 19

INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS 20

INTERACCIONES DE VAN DER WAALS 21

ESPECIFICIDAD 22

ENANTIOSELECTIVIDAD 23

• Para que un FÁRMACO pueda interactuar con un receptor debe poseer una cierta estructura espacial que le permita unirse al receptor. • En una mezcla racémica, ambos estereoisómeros poseen diferente eficacia. 24

• “La célula expresa cierta cantidad de receptores según su función. ” • El n° de estos R y su reactividad son susceptibles de MODULACIÓN. • Los 4 tipos de R para mensajeros químicos son: – – R asociados a canales iónicos (ionotrópicos) R asociados a proteínas G (metabotrópicos) R asociados a tirosina-quinasa R con afinidad por ADN (esteroides) 25

FARMACODINAMIA – Receptores como enzímas. – Canales iónicos. – Receptores acoplados a proteínas G. – Receptores citosólicos.

RECEPTORES • DOMINIOS: – De unión al ligando. – Efector. • FAMILIAS DE RECEPTORES: – Receptores como enzímas. – Canales iónicos. – Receptores acoplados a proteínas G. – Receptores citosólicos.

RECEPTORES

RECEPTORES COMO ENZIMAS • RECEPTORES PROTEÍNCINASA: – Proteíncinasas ligadas a membranas plasmáticas que actúan por fosforilación de proteínas blanco (segundos mensajeros). – Dominios: • Extracelular: de unión al ligando. • Intracelular: Catalítico (proteíncinasa). – Fosforila resíduos de tirosina, serina o treonina específicos. P. Extracelular P. Transmembrana P. Intracelular

RECEPTORES COMO ENZIMAS • RECEPTORES PROTEÍNCINASA: – Tipos: • Estructurales: Contienen la porción proteínquinasa en su estructura. • Funcionales: No posees dominios intracelulares enzimáticos. Se unen a proteincinasas citosólicas o de membrana. – Ejemlos: • Receptor de insulina, de factor de cto epidermico, etc. • RECEPTORES NO PROTEINCINASA: – Dominio intracelular: Tiene actividad enzimática diferente a proteincinasa: Guanilciclasa, tirosinfosfatasa, etc. – Ejemplos: • Receptor del péptido natriuretico atrial.

RECEPTORES COMO CANALES IÓNICOS – Proteínas canal reguladas por agonistas/antagonistas. – Selectividad iónica en la membrana plasmática. – Alteran el potencial de membrana y/o la composición iónica intracelular. – Estructuralmente son proteínas con múltiples subunidades transmembrana. – Ejemplos: • R. Nicotínico de acetilcolina. • R. GABAA. • R. de glicina.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G – Receptores de membrana que interactúan con proteínas efectoras intracelulares (Proteínas G). – Estructura: • Receptor: Proteína hidrófoba con 7 elementos helicoidales transmembrana. – Porción extracelular: Interactúa con el ligando. – Porción intracelular: interactúa con las Proteínas G. • Proteínas G: – Moléculas heterodiméricas ( , , ). – Se clasifican según los subtipos . RECEPTOR PROTEÍNA G

SISTEMA DE LA AC 40

SIATEMA DE LA PLC 41

INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS MENSAJEROS

REGULACIÓN DE RECEPTORES • Los receptores están sometidos a control homeostático y de regulación. • Desensibilización: – Disminución del efecto debido a exposición contínua de una célula a un fármaco.

ACCIONES NO MEDIADAS POR RECEPTORES • Algunos fármacos interactúan con sustancias que no son receptores (macromoléculas). • Ejemplos de sitios blanco no receptores: – Ácido gástrico (HCL) (antiácidos). – Radicales libres (vitaminas antioxidantes). – Na+ y H 2 O (manitol). – Análogos de purinas (antineoplásicos)