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FARMACOCINETICA n Los fármacos son moléculas químicas bien definidas que introducidas en el organismo llegan finalmente a nivel celular, donde a su vez interaccionan con otras moléculas para originar una modificación en el funcionamiento celular al que se denomina efecto farmacológico 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 2

FARMACOCINETICA n En la actualidad no puede admitirse que el medico tratante administre una droga a su paciente con la finalidad de controlar o curar la enfermedad que este padece y desconozca los mecanismos precisos por los que atraviesa droga en el organismo y las reacciones que desencadena. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 3

FARMACOCINETICA n n Desde que el fármaco ingresa al organismo esta sujeto a continuas variaciones Existe relación entre el nivel o concentración plasmática del fármaco y el efecto que produce Su desconocimiento nos lleva a formular terapéuticas inadecuadas ¿Qué cantidad administro, que dosis, llegar al LCR, etc. ? 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 4

FARMACOCINETICA n n Es la rama de la farmacología que mide y cuantifica las velocidades de absorción, distribución, biotransformación (metabolización) y eliminación (excreción). LADME “Lo que hace el organismo con los fármacos”. Es la rama de la farmacología que estudia el paso de los fármacos a través del organismo en función del tiempo y de la dosis Mecanismos por los cuales el organismo maneja al fármaco. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 5

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FARMACOCINETICA n n n CMI: concentración mínima inhibitoria La fracción libre es la que da los efectos Neonato no han madurado aun los sistemas enzimáticos La droga libre y la unida a una proteína alcanzan un equilibrio. La droga unida ala proteína no se metaboliza. A medida que la parte libre se va consumiendo la parte unida se va desligando hasta alcanzar un equilibrio. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 7

ABSORCION n n - - - Describe como ingresa el fármaco al organismo. La absorción va a depender de la vía de ingreso usada, para que finalmente la sustancia alcance la circulación sistémica. La vía puede ser: ENTERAL: oral, sublingual (vasodilatador coronario), rectal (va en parte al higado), gastroclisis y rectoclisis. PARENTERAL: intrarterial, endovenoso, intramuscular (absceso), intradérmica (psoriasis, vacunas, queloides), subcutanea (insulina), intraperitoneal, intraósea, intrárticular, intrarraquídea (puncion lumbar) e intracardiaca (paro cardiorespiratorio). OTROS: tópica, inhalatoria, ótica y ocular. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 8

ABSORCION - - PARENTERAL: intrarterial, endovenoso, intramuscular (absceso), intradérmica (psoriasis, vacunas, queloides), subcutanea (insulina), intraperitoneal, intraósea, intrárticular, intrarraquídea (puncion lumbar) e intracardiaca (paro cardiorespiratorio). OTROS: tópica, supositorios, inhalatoria, ótica y ocular. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 9

ABSORCION MECANISMOS DE TRANSPORTE: Procesos pasivos: No requieren gasto de ATP: Difusión simple: Se de en función del gradiente de concentración, la solubilidad del fármaco y el área de superficie de absorción. Difusión facilitada: Similar al anterior, pero requiere de una proteína transportadora a nivel de membrana ( moléculas grandes) Filtración: Paso de líquidos a través de una membrana por diferencia de presión hidrostática. Osmosis: Paso de liquido a través de la membrana por diferencia de presión osmótica. n 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 10

ABSORCION Difusión simple 674 - 1321 958085495 Difusión facilitada GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 11

ABSORCION endocitosis 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 12

ABSORCION MECANISMOS DE TRANSPORTE: Procesos activos: - En el mecanismo de absorción por transporte activo se lleva a cabo en contra de la gradiente de concentración y mediante la participación de trasportadores específicos. - Es selectivo porque el transportador es especifico para una sustancia o un grupo de sustancias emparentadas químicamente y no para otras. - Existen cantidades limitadas del transportador , por lo tanto es saturable n 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 13

ABSORCION FACTORES DETERMINANTES DE LA VELOCIDAD DE ABSORCION Ø Ø Ø Solubilidad: es más rápida la absorción cuando está en solución acuosa, menor en oleosa y menor aún en forma sólida. Coeficiente de partición (relación aceite/agua), si es menor- absorción retardada Grado de ionización/p. H: Se ha establecido que la fracción no ionizada de los fármacos es la que se absorbe con mayor facilidad, puesto que puede atravesar con mayor facilidad las membrana lipídica. p. Ka del farmaco. Tamaño molecular y calor 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 14

ABSORCION FACTORES DETERMINANTES DE LA VELOCIDAD DE ABSORCION Ø Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción. Ø Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción Ø Ø Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción, ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie y de gran absorción. Resección intestinal- menor absorción. Vía de administración: También influye la absorción. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 15

ABSORCION n n El pka de una droga es el p. H al cual una droga tiene la mitad de sus moléculas disociadas o ionizadas y la mitad de sus moléculas sin disociar. Un acido débil aumentara el numero de sus moléculas sin disocias a medida que el p. H del medio tiende a incrementar la acidez, es decir inferior a su p. Ka y por el contrario ese acido débil aumentara la proporción de moléculas disociadas a mediada que el p. H del medio sea superior a su p. Ka. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 16

ABSORCION n n n La forma no ionizada será absorbida mas rápidamente. En general los ácidos son mejor absorbidos en el estomago y las bases en el intestino. La velocidad de absorción en el intestino es mayor que en el estomago. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 17

ABSORCION BIODISPONIBILIDAD: Es la fracción de un fármaco no alterado que alcanza la circulación, después de su administración por cualquier vía. Vía endovenosa 1 (todo el farmaco llega a la sangre) Vía oral <1 n 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 18

DISTRIBUCION Las drogas al llegar a la sangre son distribuidas a los diferentes tejidos del organismo. MODELO UNICOMPARTAMENTAL: El fármaco administrado rápidamente difunde por todos aquellos órganos que tienen una buena perfusión sanguínea (cerebro, corazón y riñones). Fase inicial - MODELO BICOMPARTAMENTAL: El fármaco tiene que difundir hacia los órganos menos perfundidos (tejido adiposo). El principio activo llegara tambien en menor cantidad. Fase mediata - 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 19

DISTRIBUCION FACTORES QUE DETERMINAN LA DISTRIBUCION n Características fisicoquímicas de la droga n Gasto cardiaco y permeabilidad capilar n Edad n Sexo n Grado de fijación a las proteínas plasmáticas 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 20

VOLUMEN DE DISTRIBUCION Es la relación que existe, entre la cantidad de fármaco administrado al organismo, con la concentración de la droga en el plasma o en la sangre. VD= Cantidad de F. en el organismo Concentración del F. en el plasma El V. D. no representa un volumen real 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 21

VOLUMEN DE DISTRIBUCION Compartimiento y volumen ejemplo Agua corporal total 0. 6 l/kg Moléculas hidrosolubles pequeñas: etanol Agua extracelular 0. 2 l/kg Moléculas hidrosolubles grandes: metanol Sangre 0. 08 l/kg Plasma 0. 04 l/kg Moléculas grandes y fuertemente unidas a Pr: heparina Grasa 0. 2 – 0. 35 l/kg Moléculas altamente liposolubles: DDT Hueso 0. 07 l/kg Algunos iones: plomo 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 22

VOLUMEN DE DISTRIBUCION Ejemplos 1. El fármaco Se fija en alta proporción a las proteínas plasmáticas Clorpropamida 6. 8 L Furosemida 7. 7 L Warfarina 9. 8 L 2. El fármaco se une a las proteínas plasmáticas en baja proporción Morfina 230 L Nortriptilina 1, 300 L Imipramina 1, 300 L 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 23

DISTRIBUCION -Las drogas pueden ligarse a varias proteínas plasmáticas: Albúmina y globulinas -La fracción del fármaco libre y la unida a la proteína alcanza un equilibrio, que es especifico para cada droga -La fracción libre del fármaco ejerce el efecto farmacológico 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 24

DISTRIBUCION -La fracción de la droga ligada a proteína no es metabolizada -Puede haber competición entre distintas drogas en su unión por la misma proteína -Si la unión de la droga con la proteína es en gran proporción, se comporta como un reservorio -La fracción de la droga unidad a la proteína es farmacológicamente inactiva 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 25

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DISTRIBUCION n La vida media plasmática depende parcialmente de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, ya que la fracción ligada no puede atravesar las membranas, no filtra por los glomérulos y no esta expuesta a los mecanismos de biotransformación. La capacidad de fijación a proteínas no es ilimitada, se saturan y luego aparecen los signos de intoxicación. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 28

DISTRIBUCION n n n Algunos fármacos poseen mayor afinidad por algunos componentes tisulares fijándose a los mismos en mayor concentración, constituyendo prácticamente depósitos de esas drogas en el organismo. Las tetraciclinas se fijan intensamente a los huesos y a los dientes. En el tejido adiposo se acumulan los barbitúricos y el DDT 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 29

METABOLISMO - Son todos los cambios químicos mediante los cuales los fármacos se convierten en sustancias ionizadas, mas polares, mas hidrosolubles y mas fácilmente eliminables que la sustancia original. - “es la transformación metabólica de un fármaco para su eliminación” - Se realiza principalmente en el retículo endoplásmico del hígado - Todos los tejidos presentan actividad metabólica (riñones, pulmones, intestinos) 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 30

METABOLISMO Metabolismo de primer paso 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 31

METABOLISMO FASES n n En la fase I de biotransformación ocurren reacciones no sintéticas que producen activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto original En la fase II se acoplan compuestos endógenos y se inactiva en general el fármaco. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 32

METABOLISMO El sistema enzimático más utilizado en el metabolismo de los fármacos esta compuesto por enzimas oxidativas: Citocromo P-450 que se localiza en el retículo endoplasmático liso del hígado y en la pared intestinal Son 25 -30 citocromos P-450 y las tres principales familias son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3 Las formas CYP 2 D 6 y CYP 3 A 4 son las mas usadas 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 33

METABOLISMO 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 34

METABOLISMO REACCIONES DE FASE I Es el proceso de biotransformación del fármaco por el cual se altera o crean nuevos grupos funcionales el producto de estas reacciones pueden ser reactivos y otras veces más tóxicos que el fármaco original a) Inactivación b) Profármaco c) Tóxico 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 35

METABOLISMO TIPOS DE REACCIONES DE FASE I - Oxidaciones: Dependientes del citocromo p 450: Propanolol, Fenobarbital, Fenitoina, Anfetaminas, Warfarina - Hidroxilaciones: Pentobarbital, Ibuprofeno, Digitoxina - Desalquilación oxidativa : Morfina, Cafeína, Teofilina - Desaminacion: Anfetamina, Diazepan - Desulfuración : Tiopental 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 36

METABOLISMO TIPOS DE REACCIONES DE FASE I - Desclorinación : Tatracloruro de carbono - Aminoxidasas: Feniltaleína, Adrenalina - Deshidrogenasas: Etanol - Reducciones: Prontosil - Hidrólisis: esteres: Procaína , Succinilcolina , Aspirina amidas : Procainamida, Lidocaina , Indometacina 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 37

METABOLISMO REACCIONES DE FASE II: Los fármacos administrados o sus metabolitos de fase I, que por su estructura química experimentan reacciones de acoplamiento o conjugación con una sustancia endógena, forman moléculas polares que se excretan fácilmente y con frecuencia son inactivas. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 38

METABOLISMO TIPO DE CONJUGACION REACC. ENDOGENO 1. GLUCORONIDACION 2. ACETILACION ACETIL –Co. A SULFONAMIDA ISONIACIDA CONJUGACION CON GLUTATION AC. ETACRINICO BROMOBENCENO 3. 674 - 1321 958085495 UDP Ac. GLUCORONICO EJEMPLOS GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES MORFINA ACETOMINOFEN DIAZEPAN SULFATIAZOL DIGOXINA 39

METABOLISMO 4. 5. 6. 7. METILACION S-ADENOSILMETIONINA DOPAMINA ADRENALINA HISTAMINA CONJUGACION CON GLICINA AC. SALICILICO AC. BENSOICO AC. NICOTINICO CONJUGACION CON SULFATO CONJUGACION CON AGUA 674 - 1321 958085495 FOSFOSULFATO DE FOSFOADENOSILO AGUA GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES ACETOMINOFEN METILDOPA LEUCOTRIENO A 4 40

METABOLISMO FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO n n n Edad: feto, RN y anciano Genético: Succinilcolina, isoniacida y Fenitoina Enfermedad: cirrosis Inhibidores - Acumulación del medicamento (anticoagulantes, fenitoína e hipoglucemiantes orales) Inductores: - Tanto reacciones de Fase I y II 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 41

METABOLISMO n n Las enzimas microsomales son inducibles, es decir que la síntesis de las mismas se incrementan por acción de las drogas que serán biotransformadas. Este fenómeno se denomina Inducción enzimática y explica los casos de tolerancia a drogas. Las enzimas metabolizadoras de drogas también pueden sufrir el proceso de inhibición enzimática. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 42

METABOLISMO INDUCTORES • Fenilbutazona • Fenitoina • Fenobarbital y otros barbituratos • Griseofulvina • Rifampicina 674 - 1321 958085495 INHIBIDORES • Alopurinol • Cloranfenicol • Disulfiram • Etanol • Ketoconazol • Isoniazida • Nortriptilina GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 43

EXCRECION Los fármacos son eliminados del organismo compuestos no alterados o como metabolitos - Emuntorios orgánicos: orina, heces, sudor, lágrimas, saliva, y leche - Las sustancias polares se eliminan con mayor eficiencia que los compuestos de gran liposolubilidad. - 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 44

VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN RENAL a) Filtración Glomerular: Fármacos libres y Metabolitos. b) Reabsorción Tubular Pasiva: Túbulos proximal y distal. Influencia del p. H. c) Secreción tubular activa: Bomba de secreción de ácidos débiles y bases débiles. EXCRECIÓN BILIAR Y FECAL Fármacos inalterados no absorbidos. Metabolitos en Bilis: ácidos y bases orgánicas incorporadas a la bilis por transporte activo. Circulación enterohepática. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 45

VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN PULMONAR: Anestésicos generales: líquidos volátiles, gases, alcohol, líquidos volátiles (gasolina, kerosene) EXCRECIÓN LACTEA: Importante por posible efectos en el niño lactante (ansiolíticos, antibióticos, alcohol, depresores del SNC) OTRAS VIAS DE EXCRECIÓN. Saliva: difusión simple fármacos no ionizados. Conveniente para determinación concentración plasmática de fármacos. Sudor, lágrimas, piel, pelos (determinación de algunos metales pesados tóxicos: arsénico, mercurio) 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 46

PARAMETROS FARMACOCINETICOS n n VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION: Es el parámetro que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. Es importante para calcular la dosis inicial de carga de una droga determinada y la vida media de eliminación de la misma. VIDA MEDIA PLASMATICA: Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. Tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad. 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 47

PARAMETROS FARMACOCINETICOS n n CLEARANCE O DEPURACION: Es la depuración o eliminación de una droga por unidad de tiempo. Es generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas La vida media, Vd y Cl determinan la frecuencia de la administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable. BIODISPONIBILIDAD: Fracción de dosis administrada y que llega al plasma y esta disponible para cumplir el efecto farmacológico. BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibiloidad son bioequivalentes 674 - 1321 958085495 GRUPO DE ESTUDIO BARNARD CALLE CHICLAYO 261 - 271 MIRAFLORES 48