Farmaci mirati e cura di pazienti affetti da

Farmaci mirati e cura di pazienti affetti da tumori Spesso la presenza di cellule tumorali e collegabile alla attività di proteine che interagiscono tra loro, favorendo la proliferazione continua delle cellule e inibendo la apoptosi che sarebbe normale in cellule anoamale Un modello interpretativo considera la presenza di una proteina P 53 che attiverebbe un sistema di apoptosi in cellule con DNA seriamente danneggiato: in cellule tumorali può essere evitata la apoptosi se è presente una mutazione del gene per P 53 (che quindi non viene prodotta) oppure se esiste una seconda proteina MDM 2 che unendosi con P 53 la neutralizza impedendo quindi la attivazione della apoptosi

DNA normale DNA danneggiato induce un gene a sintetizzare una proteina, P 53 legandosi a un’altra proteina apoptosi attiva un sistema che porta alla morte della cellula Se il sistema non viene attivato, per qualsiasi motivo, la cellula potrebbe trasformarsi e proliferare come cellula tumorale

Una cellula tumorale può presentare una mutazione che impedisce la sintesi di P 53 DNA danneggiato non incontra il gene per sintetizzare la proteina, P 53 Proliferazione tumorale

Una cellula tumorale con gene per P 53 presente e attivabile da segnale neutralizza la P 53 unendole un’altra molecola presente MDM 2 nel citoplasma DNA danneggiato induce il gene per sintetizzare la proteina, P 53 Come effetto dell’unione si ottiene una modifica del sito attivo di P 53 che non può attivare il sistema di apoptosi Proliferazione tumorale

Si potrebbe cercare di correggere la mutazione nel gene per la sintesi di P 53 : tentativo non riuscito Si potrebbe cercare una molecola per neutralizzare la proteina che legandosi al P 53 ne inibisce la azione sul sistema di apoptosi tentativo in parte riuscito Trovare una molecola che entri in competizione con la proteina MDM 2 impedendole di legarsi a P 53 , formando un ponte tra le due molecole Una prima molecola capace di ottenere lo scopo, in laboratorio, non risulta utilizzabile come farmaco perché non viene assorbita dalle cellule Tentativi con altre molecole : una molecola sperimentata in cavie con tumore tipo sarcoma mostra di raggiungere lo scopo: scomparsa del tumore

Cellula tumorale con gene per P 53 presente e attivo La molecola farmaco, si interpone tra P 53 e MDM 2 impedendo la modificazione del sito attivo di P 53: risultato > viene attivato il sistema di apoptosi

Applicazione del modello in animali con liposarcoma adiposo con probabile causa dovuta a inattivazione di P 53 con proteina MDM 2 (su cavie e sperimentalmente su pazienti affetti da leucemia mieloide acuta) Ricerca in corso per stabilire dosaggi non pericolosi e applicazioni in altri tipi di tumori

Cellula normale con gene codificante per una proteina P 53 che induce la morte cellulare nel caso siano presenti danni al DNA non riparabili, per impedire una possibile trasformazione in cellule anomale, tumorali e la loro proliferazione Cellula normale proliferazione apoptosi Cellula danneggiata P 53 inattiva Proliferazione tumorale P 53 inattiva

Cellula tumorali con gene codificante per la proteina P 53 modificato per mutazione o possibilità di neutralizzare la proteina P 53 unendola ad un’altra proteina Cellula tumorale P 53 inattivata proliferazione P 53 inattivata

Cercare una molecola che impedisca la neutralizzazione della P 53 oppure intervenire sul gene mutato Cellula tumorale Intervento sul gene ? non riuscito apoptosi P 53 presente ma inattivata : p 53 con interposta molecola permette la riattivazione della P 53 e induce la apoptosi nella cellula tumorarle

Sito attivo per P 53 Proteina neutralizzatrice P 53 modificata nel sito attivo: neutralizzata Molecola farmaco mirato: occupa il sito di attacco della molecola neutralizzatrice lasciando disponibile il sito attivo Ipotesi di modello per farmaco mirato mediante bersaglio molecolare interessa solo le cellule che contengono una determinata molecola: esempio tutte le cellule tumorali che contengano la proteina neutralizzatrice: non danneggia le cellule sane