Farmaci biologici e immunosoppressione Infliximab Remicade Etanercept Enbrel
Farmaci biologici e immunosoppressione Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Adalimumab (Humira®)
Farmaci biologici utilizzati come immunosoppressori (Classificazione ATC L 04) Nome Codice Nome Bersaglio Indicazione terapeutica ATCC commerciale in molecolare Italia L 04 AA Immunosoppressivi ad azione selettiva Muromonab CD 3 02 Orthoclone OKT 3 CD 3 Profilassi rigetto trapianto Efalizumab (revocato) 21 Raptiva CD 11 a Psoriasi Natalizumab 23 Tysabri integrine a 4 Scleorsi multipla Abatacept 24 Orencia CD 80 Artrite reumatoide Belimumab 26 Benlysta B-cell Lupus eritematoso activating sistemico factor (BAFF) Belatacept 28 Nulojix CD 80 Profilassi rigetto trapianto Vedolizumab 33 Entyvio Integrin α 4β 7 MICI L 04 AB Inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) Etanercept 01 Enbrel TNF-a Artrite/psoriasi Infliximab 02 Remicade TNF-a Artrite/MICI/psoriasi Adalimumab 04 Humira TNF-a Artrite/MICI pediatriche Certolizumab pegol Golimumab L 04 AC Inibitori dell’interleuchina Daclizumab 05 06 Cymzia Simponi TNF-a Artrite Artrici/MICI 01 Zenapax Basiliximab 02 Simulect Recettore IL 2 (CD 25) Profilassi rigetto trapianto Anakinra 03 Kineret Recettore IL 1 Artrite Rilonacept 04 Non disponibile IL 1 - Ustekinumab 05 Stelara IL 12 e IL 23 Psoriasi 06 Non disponibile IL 5 - Mepolizumab
TNFa ha un ruolo fondamentale nell'artrite reumatoide e nella malattia di Crohn
Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013)
Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013) Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Infliximab • Anticorpo (Ig. G 1) monoclonale chimerico (umano – murino). • L'anticorpo è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule transfettate con geni per la regione variabile murina e la regione costante umana. • Bersaglio molecolare: TNFa sia nella sua forma solubile che il precursore legato alla membrana.
Infliximab Soggetti con malattia di Crohn presentano concentrazioni elevati nelle feci. Soggetti con artrite reumatoide presentano livelli elevati di TNF-a nelle articolazioni mentre. Infliximab è impiegato nel trattamento della malattia di Crohn in pazienti che non rispondono in maniera adeguata alla terapia con i farmaci convenzionali; è indicato anche nel trattamento delle forme di malattia che portano alla formazione di fistole. Ha trovato impiego anche nel trattamento dell'artrite reumatoide, in associazione con il metotressato.
Infliximab • Forma farmaceutica: polvere liofilizzata da somministrare attraverso un'infusione di 2 ore. • Dosaggio: un’infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di due ore seguita da infusioni supplementari della stessa dose 2 e 6 settimane dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane. • Effetti avversi: circa un soggetto su sei presenta una reazione da infusione caratterizzata da febbre, urticaria, ipotensione e dispnea. Infezioni gravi si sono presentate in pazienti trattati con infliximab (respiratorie e del tratto urinario).
Etanercept • Proteina di fusione costituita dalla porzione extracellulare del recettore del TNFa legato alla porzione Fc dell'Ig. G 1 umana. • E' prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare ottenuta da cellule di ovaio di criceto (CHO). • Bersaglio molecolare: TNFa nella sua forma solubile e legata alla membrana.
Etancercept • Impiegato nel trattamento dell'artrite reumatoide che non ha risposto ai farmaci convenzionali; in genere e’ somministrato in associazione con il metotressato.
Etanercept • Forma farmaceutica: polvere liofilizzata da somministrate per via parenterale (sottocutanea) dopo la sospensione in un mezzo opportuno. E' possibile l'autosomministrazione. • Dosaggio: 25 mg due volte la settimana oppure 50 mg una volta la settimana (risposta entro 24 settimane) • Effetti avversi: aumentata incidenza di infezioni.
Scott & Kingsley, NEJM 355: 704 -12 (2006) Inibitori del TNF-a nell’artrite reumatoide
Confronto fra etanercept ed infliximab per il legame con il TNF-a Proprietà etanercept infliximab specificità TNF trimero, LT TNF trimero, TNF monomero avidità bassa alta emivita 4 giorni 8 giorni via sottocutanea endovenosa
Adalimumab Humira
Adalimumab • Anticorpo (Ig. G 1) monoclonale umano. • L’anticorpo è prodotto grazie alla tecnologia del phage-dispaly. • Bersaglio molecolare: TNFa nella sua forma sia solubile che legata alla membrana.
Adalimumab • Impiegato come agente di seconda linea nella malattia di Crohn e nell’artrite reumatoide.
Adalimumab • Soluzione iniettabile sottocute; è possibile l’autosomministrazione. • Dosaggio: dose iniziale di 80 mg, seguita a settimane alterne da una dose di 40 mg (gli effetti si hanno in genere entro le 12 settimane) • Effetti avversi: il più comune sono le reazioni al sito di infusione; raddoppia il rischio di infezioni gravi.
Confrontro fra Infliximab e Adalimumab: farmacocinetica Infliximab: endovenosa = grandi volumi, piccola variabilità interindividuale, ridotta immunogenicità Adalimumab: sottocutanea = piccoli volumi, interindividuale, maggiore immunogenicità. aumentata variabilità
Tracey et al. , Pharmacology & Therapeutics 2008
Simulazione della concentrazione nel siero di infliximab, etanercept e adalimumab Tracey et al. , Pharmacology & Therapeutics 2008
Artrite reumatoide e terapia con farmaci biologici NEJM 2004; 350: 2168
COME STA CAMBIANDO L’APPROCCIO TERAPEUTICO? Biologici 1. FANS nel 90% dei pazienti 2. Steroidi per os nel 69% dei pazienti Farmaci Sperimentali, 3. Infiltrazioni locali di steroidi nel 66% dei pazienti Methotrexate, Citotossici, Biologici 4. Metotrexato nel 56% dei pazienti 3 mesi Methotrexate, 5. Farmaci biologici nel 34% dei pazienti Azatioprina (1 anno) Steroidi: “bridge therapy” Antimalarici, Sali d’oro, solo in caso di urgenza e Sulfasalazina per tempi brevi (1 mese) Corticosteroidi (mesi) FANS, Terapia Fisica, altri FANS 1 mese. Salicilati, MASSIMO (mesi)
Treatment strategies for IBD severe IMS + TNF antagonist Corticosteroids + IMS moderate Corticosteroids + IMS Conventional step-care Accelerated step-care Early top-down IMS = immunosoppressore Ordas I, Feagan B, Sandborn WJ. Gut 2012
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