Farmaci antipsicotici 2 Antipsicotici maggiori neurolettici tranquillanti Psicosi

Farmaci antipsicotici

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Antipsicotici maggiori) (neurolettici, tranquillanti Psicosi: condizione abnorme della mente, malattia mentale, follia • Disturbi di forma del pensiero • Disturbi di contenuto del pensiero • Disturbi della senso-percezione • equilibrio psichico • esame della realtà La classificazione e la definizione delle diverse malattie mentali si basa sul DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ) 3

Schizofrenia: scissione della mente 4

Schizofrenia: scissione della mente La tradizione medica identifica 2 tipi di sintomi: Sintomi positivi • • • Allucinazioni Incoerenza nel modo di parlare Disordine del pensiero Idee fisse Deliri Incoerenza emotiva Sintomi negativi • • • Incapacità di concentrazione Mancanza di motivazione Anedonia (mancanza di piacere) Distacco emotivo o assenza di emozioni Povertà di linguaggio e funzioni comunicative Asocialità 5

Schizofrenia: eziologia Fattori genetici Eventi perinatali e prenatali Droghe Infezioni Schizofrenia Esperienze Fattori sociodemografici Lancet 2004; 363: 2063– 72 6

Schizofrenia: epidemiologia • Si manifesta tra i 15 -45 anni • Colpisce 1 % popolazione mondiale • Non ci sono correlazioni con sesso, razza, grado culturale od economico John Forbes Nash, Premio Nobel per l’economia (1994) 7

Farmaci antipsicotici Clorpromazina (1954) Aloperidolo (1960) Clozapina (1971) Tipici, Antipsicotici di prima generazione (FGA) Prototipo: clorpromazina e aloperidolo Meccanismo principale: antagonismo D 2 Effetti: controllo dei sintomi positivi, scarsa influenza sui sintomi negativi Effetti collaterali: sintomi extrapiramidali e iperprolattinemia Atipici, Antipsicotici di seconda generazione (SGA) Prototipo: clozapina Meccanismo principale: interazione con diversi sistemi recettoriali Effetti: controllo anche dei sintomi negativi Effetti collaterali: minori rispetto a FGA

Schizofrenia: ipotesi neurochimiche 1) Ipotesi serotoninergica 2) Ipotesi dopaminergica 3) ipotesi della clozapina 4) Ipotesi glutamatergica J. Med. Chem. 2001, 44, 477 -501 J. Med. Chem. 2008, 51, 1077 -1107

Ipotesi serotoninergica: evidenze • Agonisti dei recettori 5 -HT (LSD, mescalina) inducono allucinazioni simili al quelle della sintomatologia psicotica • Farmaci in grado di bloccare i recettori 5 -HT 2 A (ketanserina) hanno proprietà antipsicotiche (soprattutto per il controllo dei sintomi negativi) • Antipsicotici atipici hanno una marcata componente di blocco dei recettori serotoninergici • Studi genetici finalizzati a correlare alterazioni dei recettori 5 -HT 2 A, 5 -HT 2 B e 5 -HT 1 A a certe forme di schizofrenia

Ipotesi dopaminergica (1965) Evidenze • L-DOPA e amfetamine inducono o esasperano la sintomatologia psicotica • I primi farmaci attivi nel trattamento delle psicosi (clorpromazina e aloperidolo) sono potenti antagonisti della dopamina • I farmaci antipsicotici hanno effetti collaterali ascrivibili ad una ridotta attività dopaminergica Non spiega completamente la sintomatologia psicotica • Studi post-mortem su pazienti schizofrenici non evidenziano una chiara alterazione del sistema dopaminergico • Studi di imaging non evidenziano una correlazione tra blocco dei recettori dopaminergici ed effetti antipsicotici • Gli antipsicotici atipici hanno un minimo effetto sui recettori dopaminergici

Recettori della dopamina

Recettori della dopamina Distribuzione: D 1: Ubiquitari (meno nella SN e VTA-Area Tegmentale Ventrale) D 2: striato, tubercolo olfattivo, nucleus accumbens, SN, VTA, ipofisi D 5: Ippocampo (meno presenti) D 3: distribuzione specifica nelle aree limbiche e meno nello striato D 4: meno diffusi

Vie dopaminergiche nel SNC Sistema meso-corticale • processi cognitivi • emozioni Sistema meso-limbico • Autogratificazione (dipendenze) • Sintomi positivi della schizofrenia Sistema nigro-striatale • movimento Ipotalamo-ipofisi: produzione di prolattina

Ipotesi clozapina Prototipo degli antipsicotici di seconda generazione o “atipici” • Efficace in diverse patologie psicotiche • Controllo anche dei sintomi negativi • Minori effetti collaterali rispetto agli FGA • Grave agranulocitosi Profilo di binding su recettori umani (affinità Ki, n. M) D 1 D 2 D 3 D 4 5 -HT 1 A 5 -HT 2 C 1 2 M 1 H 1 53 190 280 40 710 4. 0 5. 0 3. 7 51 1. 0 17 • Profilo farmacologico complesso: ha elevata affinità per diversi sistemi recettoriali • La sua azione pleiotropica è associata alle eccezionali proprietà antipsicotiche

Farmaci antipsicotici Tipici, Antipsicotici di prima generazione (FGA) • Fenotiazine e tioxanteni: clorpromazina • Butirrofenoni: aloperidolo • Benzamidi: sulpiride Atipici, Antipsicotici di seconda generazione (SGA) • Clozapina e analoghi • Antagonisti misti 5 -HT 2 e D 2. Benzisossazoli: risperidone Sertindolo • Modulatori dopaminergici: aripiprazolo

Effetti collaterali degli antipsicotici Effetti extrapiramidali (EPS): Recettori D Discinesia tardiva: stimolazione dopaminergica dello striato Stimolazione della secrezione di prolattina (ginecomastia, amenorrea, disfunzioni sessuali): Recettori D Sindrome metabolica ed aumento di peso: Recettori 5 -HT 2 C Sedazione: Recettori H 1 Secchezza delle fauci : Recettori M Ipotensione posturale: Recettori α 1 Sindrome neurolettica maligna: Recettori D

Fenotiazine e tioxanteni. Scoperta: serendipity Etilendiammina Fenotiazina Prometazina Antistaminico Anti istaminico con marcati effetti sedativi Amplificazione effetti secondari Bioisostere Tioxantene Clorpromazina (CPZ) Capostipite antipsicotici

Fenotiazine e tioxanteni. Relazioni struttura attività (SAR) Tioxantene Fenotiazina 1) La distanza tra i due N deve essere di 3 atomi 2) Il gruppo amminico deve essere terziario 3) In posizione 2 devono essere presenti gruppi elettronattrattori (-Cl, CF 3, -SOCH 3, COCH 3) 4) Nei tioxanteni l’isomero cis è molto più attivo del trans; Nelle fenotiazine la conformazione più attiva è quella che orienta la catena laterale verso il sostituente

Fenotiazine e tioxanteni. Sovrapposizione con la dopamina Analogie conformazionali tra dopamina e clorpromazina motivano l’attività antipsicotica delle fenotiazine a. conformazione preferenziale della clorpromazina b. conformazione preferenziale della dopamina (trans- -rotamero) c. sovrapposizione Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 2325 -2328

Fenotiazine e tioxanteni. Strutture Clorpromazi na (Thorazina) Triflupromazina (Vesprin) Levomepromazin a (Nozinan) PROMAZINE Tioridazina (Mellaril) Mesoridazina (Serentil) Sulforidazina (Imagotan) Sono disponibili forme depot: (enantato, decanoato): Minori effetti extrapiramidali; Migliore compliance del paziente. Perfenazina (Trilafon) Flufenazina (Permitil) FENAZINE Flupentixolo (Depixol ) Tiotissene (Navane)

Aspetti sintetici. Fenotiazine KOH/D

ASPETTI SINTETICI. FENOTIAZINE 23

Aspetti sintetici. Tiotissene

Butirrofenoni: aloperidolo. Scoperta: serendipity Derivati propiofenonici Petidina (Meperidina) Analgesico Derivati butirrofenonici Analgesico 200 volte più potente Modificazioni per: • Diminuire attività analgesica • Aumentare attività neurolettica Analgesico con componente neurolettica R=F, R’= Cl: aloperidolo (Haldol, Serenase) R= H: neurolettico potente (inattivazione metabolica)

Butirrofenoni: SAR 1) Fondamentale l’anello piperidinico 2) Fondamentale la lunghezza della catena Fondamentale 3) gruppo (non il. C=O essere può sostituito Aloperidolo con C=S, CH=CH 2) 4) piperidinico Trifluperidolo Spiperone Droperidol Benperidol

Butirrofenoni: SAR Derivati a struttura difenilbutilpiperidinica Porzione di-(4 -fluorofenil)metilica Aloperidolo Penfluridolo (Semap) Fluspirilene (Imap) Pimozide (Orap) a) Blocco D 2 (↑↑↑); D 3, α 1, 5 -HT 2 A (↑↑); D 1, D 4, α 2, (↑); M, H 1, 5 -HT 1 A (-); b) Durata d’azione maggiore c) c) Pimozide: utile (assieme all’aloperidolo) nel trattamento della sindrome di Tourette d) d) Come i butirrofenoni, caratterizzati da una elevata incidenza di discinesia tardiva

Aloperidolo. Tossificazione elevata incidenza di effetti collaterali extrapiramidali Danno neuroni DA MAO-B MPPP Eroina sintetica Aloperidolo MPTP MPP+

Aspetti sintetici. Aloperidolo e Analoghi

Aspetti sintetici. Aloperidolo e Analoghi

Aspetti sintetici. Droperidolo

Aspetti sintetici. Fluspirilene

Benzamidi. Scoperta della sulpiride • Antagonista D 2 • Debole antagonista 5 -HT 3 • Debole agonista 5 -HT 4 Metoclopramide Modifiche: emergere la componente neurolettica Frozen analog approach • Antipsicotico tipico • Attività antagonista D 2 • Limitati effetti extrapiramidali S- (-)-Sulpiride Championyl, Drobren • Log. P: 0. 5 Scarsa biodisponibilità orale Scarsa penetrazione SNC

Benzamidi. Derivati della sulpiride • Log. P: 2. 1: ben assorbita per via orale • Potenza comparabile ad aloperidolo S- (-)-Remoxipride • Grave anemia aplastica (uso limitato) • Ha un profilo di antipsicotico atipico • Buona affinità per il recettore D 2 e D 3 • Approvata in EU, non ancora negli US Amisulpride Solian • Salicilammide (possibilità di legame H intramolecolare) • Elevata affinità D 2 : utilizzata come radioligando nella PET Raclopiride

Derivati clozapina Clozaril, Leponex Olanzapina Zyprexa Lossapina Loxitane Quetiapina Seroquel Zotepine Nipolept • Gli effetti extrapiramidali sono ridotti • Altri effetti collaterali associati a legame con altri sistemi recettoriali Farmaco Profilo di binding sul recettore umano (Affinità Ki, n. M) D 1 D 2 D 3 D 4 5 -HT 1 A 5 -HT 2 C 1 2 M 1 H 1 clozapina 53 190 280 40 710 4. 0 5. 0 3. 7 51 1. 0 17 olanzapina 10 2. 1 49 28 7100 1. 9 2. 8 7. 3 140 2. 1 5. 6 quetiapina 390 69 340 1600 830 82 1500 4. 5 110 560 21 zotepina 29 11 64 39 330 2. 7 - - 180 - 0. 62 35 J. Med. Chem. 2001, 44, 477 -501

Aspetti sintetici: clozapina Cl

Aspetti sintetici: olanzapina 37

Aspetti sintetici: olanzapina Sintesi di Gewald di amminotiofeni

Sintesi di Gewald di amminotiofeni

Antagonisti misti 5 -HT 2 e D 2 (Benzisossazoli) Risperidone Risperdal Ketanserina Farmaco Profilo di binding sul recettore umano (Affinità Ki, n. M) D 1 D 2 D 3 D 4 5 -HT 1 A 5 -HT 2 C 1 2 M 1 H 1 clozapina 53 190 280 40 710 4. 0 5. 0 3. 7 51 1. 0 17 risperidone 21 0. 44 14 16 21 0. 39 6. 4 0. 69 1. 8 5000 81 Principio: Importante per l’attività antipsicotica atipica il rapporto Ki D 2/Ki 5 -HT • • • Blocco D 2 e 5 -HT 2 A nella via mesolimbica: controllo dei sintomi positivi Blocco dei 5 -HT 2 A nel sistema limbico e corticale: controllo dei sintomi negativi Blocco dei 5 -HT 2 A nell’area nigro-striatale: controllo degli effetti extrapiramidali J. Med. Chem. 2000, 43, 4678 -4693

Antagonisti misti 5 -HT 2 e D 2 (Benzisossazoli) Iloperidone Fanapta Ziprasidone Zeldox, Geodon Paliperidone Invega Porzione che mima la 5 -HT Contribuisce alla affinità e selettività

Aspetti sintetici: risperidone 2)

Aspetti sintetici: Ziprasidone NH 2/KOH

Antagonisti misti: sertindolo (Serdolect) Profilo di binding (Affinità Ki, n. M) D 1 D 2 D 3 D 4 5 -HT 2 A 5 -HT 2 C 1 H 1 210 7. 4 8. 2 21 0. 9 1. 3 1. 8 570 In vivo: l’azione centrale antidopaminergica e l’azione periferica antiadrenergica sono minori • • • Blocco selettivo della trasmissione dopaminergica nel sistema limbico (minimo coinvolgimento dello striato) Migliora i processi cognitivi (azione mediata da 5 -HT 6) Ritirato dal commercio per gravi effetti collaterali cardiaci (sindrome del QT lungo: affinità 14 n. M per il canale del K+ HERG, anomalia cardiaca che può portare a fibrillazione)

Aspetti sintetici: sertindolo (Serdolect)

Modulatori dopaminergici. Aripiprazolo (Abilify) 2002: pietra miliare nella terapia antipsicotica Agonista parziale sul recettore D 2: si comporta da antagonista nei recettori dopaminergici postsinaptici del sistema mesolimbico e da agonista negli autorecettori presinaptici Neuropsychopharmacology 2007, 32, 67– 77

Modulatori dopaminergici. Aripiprazolo (Abilify) 2002: pietra miliare nella terapia antipsicotica Selettività funzionale sui recettori D 2: modulazione dinamica della neurotrasmissione dopaminergica in funzione del tono dopaminergico Neuropsychopharmacology 2007, 32, 67– 77

Aspetti sintetici. Aripiprazolo (Abilify)

Terapia antipsicotica. Oggi 49

Ipotesi glutamatergica Agonista m. Glu-2 e 3: effetto antipsicotico in LY 379268 diversi modelli sperimentali POMAGLUMETAD § Premesse per una nuova classe di antipsicotici : § Passo avanti nella comprensione della patofisiologia della schizofrenia 50

Terapia antipsicotica. Prospettive future 51

Antagonisti D 4 selettivi L’interesse si basa sulla elevata affinità della clozapina per i recettori D 4 rispetto ai D 2 L-745 -870 Ki 0. 43 n. M, D 2/D 4= 2000 D 3/D 4=5000 NGD 94 -1 Fananserina Elevata affinità per 5 HT-2 A e D 4 Nessuno dei composti ha dimostrato in clinica risultati soddisfacenti

Trasmissione glutammatergica: AMPA: Modulatori allosterici positivi (AMPAkine) Inibiscono la rapida desensibilizzazione del recettore AMPA indotta dall’agonista Facilitano la risposte mediata da AMPA ma non hanno effetto da soli Entrati in trials clinici come potenziali agenti nootropi In trial clinici per il trattamento della schizofrenia non hanno mostrato alcuna efficacia se somministrati in regime di monoterapia Lead: 53

AGENTI DEPLETANTI Farmaci ormai andati in disuso in quanto non selettivi per la dopamina ma hanno azione anche sul sistema adrenergico. Inoltre agendo come depletanti, la prima risposta e opposta all’effetto desiderato. Vengono oramai raramente utilizzate nel trattamento della ipertensione 54

ANALOGHI SEMPLIFICATI DELLA RESERPINA Azione simile alla reserpina ma ha una potenza depletante che è 1/20, Presenta gli stessi effetti collaterali Tetrabenazina 55

Effetti collaterali degli antipsicotici Effetti extrapiramidali (EPS): vari disordini del movimento quali acinesia (incapacità ad iniziare i movimenti), acatisia (impossibilità di stare fermi), distonia Discinesia tardiva: stimolazione dopaminergica dello striato Stimolazione della secrezione di prolattina (ginecomastia, amenorrea, disfunzioni sessuali) : diminuzione stimolazione dopaminergica della adenoipofisi Sindrome metabolica ed aumento di peso: stimolazione istaminergica e blocco dei recettori 5 -HT 2 C Sedazione: blocco recettori H 1 Secchezza delle fauci : blocco recettori colinergici Ipotensione posturale: blocco recettori α 1 Sindrome neurolettica maligna (diminuzione stimolazione dopaminergica)