FARMACI ANTIMALARICI Genere Anopheles Section of mosquito showing

FARMACI ANTI-MALARICI

Genere Anopheles

Section of mosquito showing oocysts(1) and sporozoites(2)

CICLO VITALE DI P. falciparum http: //highered. mcgrawhill. com/sites/0072437316/student_view 0/chapter 28/animations. html

Section of liver showing a greatly enlarged parenchymal cell full of merozoites.

Section of brain showing blood vessels blocked with developing P. falciparum parasites

Ciclo eritrocitico (h) Forme esoeritrocitiche P. vivax terzana benigna 48 + P. malariae quartana 72 - 48 + 48 - P. ovale P. falciparum terzana maligna

MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA P. falciparum Malaria cerebrale/coma Ipoglicemia Acidosi lattica Edema polmonare non cardiogenico Compromissione renale Anomalie ematologiche Disfunzione epatica

FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO DI UN VACCINO ANTI-MALARICO Dimensioni e complessità genetica del parassita Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema immunitario dell’ospite Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi

Illustration of “Kinquina” from Pierre Pomet, Histoire generale des drogues. Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin Pillon, 1694, p. 132.

Inflorescence of Cinchona pubescens (upper left) Province of Carchi, Ecuador Fruits of Cinchona succirubra Bark samples (quinine bark) of various species of Cinchona

FARMACI ANTI-MALARICI

Chinina e chinidina Meccanismo d’azione: Inibizione della polimerizzazione dell’eme Meccanismo di resistenza: Aumento dell’estrusione Effetti collaterali: cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea, annebbiamento della vista) liberazione di insulina effetto ipoglicemizzante complicanze cardio-vascolari ¯ eccitabilità del muscolo scheletrico reazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)

Clorochina Meccanismo d’azione: Inibizione della formazione di emozoina Meccanismo di resistenza: âAccumulo del farmaco nel vacuolo alimentare, generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso accompagnata da mutazioni del gene pfmdr 1) Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche Altri effetti Azione anti-infiammatoria

RESISTENZA ALLA CLOROCHINA

FARMACI ANTI-MALARICI MECCANISMO: inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di complessi tossici con l’eme neurotossicità cardiotossicità

FARMACI ANTI-MALARICI

FARMACI ANTI-MALARICI Sulfadoxina + = FANSIDAR

FARMACI ANTI-MALARICI Cl Sulfadoxina + Chlorproguanil = LAPDAP

FARMACI ANTI-MALARICI MECCANISMO: conversione a specie elettrofile generazione di ROS TOSSICITÀ: anemia emolitica in individui con deficit di G 6 PDH

FARMACI ANTI-MALARICI MECCANISMO: Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi) TOSSICITÀ: Disturbi GI e reazioni cutanee

Qinghaosu (ARTEMISININ)

FARMACI ANTI-MALARICI

Artemisinina e derivati Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari

Artemisinina e derivati Meccanismo d’azione: Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti macromolecolari Meccanismo di resistenza: Non si sono ancora osservati ceppi resistenti Effetti collaterali: Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo

ACTs: artemisinin-based combination therapies

ACTs: artemisinin-based combination therapies

Strenghts • • Activity against all asexual blood stages of the parasite High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle Rapid parasite and fever clearance High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine– pyrimethamineresistant strains • Low adverse-event levels • Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking activity

Weaknesses • Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria caused by this species • Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is contraindicated • The potential for a mismatch in pharmacokinetics between partner drugs, which enhances the risk of resistance generation: the artemisinin derivative is protected from the rapid development of resistance as it circulates in the presence of the long-lived component, but the long-lived component is not protected by the artemisinin

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ 1. Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici): derivati chinolinici 4 -aminochinoline alofantrina e lumefantrina antifolati antibiotici artemisinina e derivati atovaquone 2. Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali): primachina 3. Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi): primachina pirimetamina proguanile 4. Farmaci utilizzati per la profilassi: gli stessi del punto (1)

FATTORI CHE CONTRIBUSCONO ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA Farmacoresistenza Resistenza agli insetticidi Guerre e altri fattori di carattere geo-politico Cambiamenti nelle condizioni ambientali Cambiamenti climatici Viaggi Aumento della popolazione

NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI CONTROLLO DELLA MALARIA Controllo dei vettori Interruzione del contatto uomo-vettore Trattamento intermittente della malaria in gravidanza Trattamento intermittente nei bambini Miglioramento nell’accesso ai trattamenti Miglioramento della compliance Sviluppo di forme farmaceutiche alternative Terapie combinate

CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI FARMACI ANTIMALARICI Azione rapida Somministrabile per via orale Mancanza di tossicità Basso costo Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso

Generalized chemical structure of dual-function acridone derivatives. JX Kelly et al. Nature 000, 1 -4 (2009) doi: 10. 1038/nature 07937