FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA MESTRADO

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA BIOQUÍMICA II Icterícia SO 18 26 de Maio de 2010

David Pinto; Diana Silva; Diana Falcão; Diana Gonçalves; Diogo Carneiro; Diogo Costa; Diogo Carvalho; Diogo Martins; Diogo Correia. Icterícia SO 18

Objectivos O que é a Icterícia? Quais os diferentes tipos de tratamento da icterícia? O que é, como se forma e elimina a Bilirrubina? Caso clínico

O que é a Icterícia?

O que é a Icterícia? Síndrome caracterizada pela pigmentação amarelada da pele, mucosas e esclerótica. Deve-se a uma acumulação de Bilirrubina no organismo (hiperbilirrubinémia)

BILIRRUBINA: O que é? Como se forma? Diferenças entre bilirrubina conjugada (directa) e não-conjugada (indirecta).

O que é a Bilirrubina? A bilirrubina é um produto do catabolismo do grupo Heme (do seu anel tetrapirrólico). Proveniente da Hemoglobina ou de outras proteínas hémicas Existem dois tipos de bilirrubina: › Bilirrubina não conjugada ou pré-hepática › Bilirrubina conjugada ou pós-hepática

Bilirrubina e reacção de Van den Bergh Segundo esta reacção, pode ainda designarse a bilirrubina como: › Indirecta (não-conjugada) › Directa (conjugada) A bilirrubina conjugada é calculada directamente. A bilirrubina não-conjugada é calculada a partir da diferença entre a bilirrubina total e a bilirrubina conjugada (daí o termo “indirecta”)

Heme Biliverdina Bilirrubina não-conjugada Bilirrubina conjugada Excreção (para os canais biliares)

(UDP)-glucoroniltransferase Através de enzimas que têm origem em bactérias intestinais (9%) (1%) Através de bactérias anaeróbias e posterior Oxidação (90%)

TIPOS DE ICTERÍCIA (associados às diferentes causas/doenças que levam ao seu aparecimento)

Hiperbilirrubinémia Principais causas do aumento de Bilirrubina: ü Hemólise (aumento da destruição de Hb) ü Defeito na conjugação (falha nos hepatócitos) ü Obstrução no sistema biliar

Etiologia das Icterícias em função do mecanismo Icterícia Pré-Hepática - Hemólise - Diseritropoiese (anemia megaloblástica, défice de ferro, etc) Icterícia Intra-Hepática - Síndrome de Gilbert (defeito na captação de bilirrubina) - Síndrome de Crigler-Najjar (defeito na conjugação de bilirrubina) - Síndrome de Dubin-Johnson (defeito na secreção da bilirrubina para o canal biliar) Icterícia Pós-Hepática - Tumor ou cálculo

TRATAMENTO para as diferentes causas/doenças que levam à icterícia

Icterícia pré-hepática ou hemolítica Na anemia hemolítica: Administração de ácido fólico; Reposição de ferro e corticoesteróides; Transfusão de glóbulos vermelhos.

Síndrome de Crigler-Najjar e Síndrome de Gilbert Fototerapia diária; Fenobarbital pois estimula a enzima UDP-glucuroniltransferase (redução na bilirrubina não-conjugada); Colestiramina capta sais biliares e elimina -os da circulação entero-hepática (diminuindo a bilirrubina conjugada); Transplante hepático.

Icterícia Pós-hepática ou Obstrutiva Em caso de Tumor ou cálculo: cirurgia para remoção. Cálculo Biliar Tumor na cabeça do pâncreas

Icterícia neonatal Fototerapia; Exsanguinotransfusão (remoção de todo o sangue da criança substituindo-o por outro sangue, sem as concentrações altas de bilirrubina)

CASO CLÍNICO

FICHA DO DOENTE NOME: IMT SEXO: F IDADE: 45 anos Recorre ao Serviço de Urgência com as seguintes queixas: Dor no hipocôndrio direito, tipo cólica (com três dias de evolução, agravando nesse dia) Desde o dia anterior, refere: ANTECEDENTES CLÍNICOS: Assintomática Nega: Vómitos amargos (“sabor a fel”) Cor amarelada da pele e dos olhos Fezes mais claras Urina cor do “vinho do Porto” Historial de doenças prévias Hábitos tabágicos Consumo de bebidas alcoólicas e/ou toma habitual de medicamento Antecedentes familiares irrelevantes

FICHA DO DOENTE EXAME OBJECTIVO: › › › Desidratação moderada Obesa Pele e mucosas ictéricas Apirética Dor à palpação da zona hepato-biliar HIPÓTESE DE DIAGNÓSTICO: › Cólica biliar com cálculo encravado na via biliar

Exames complementares de diagnóstico: Análise bioquímica do plasma: › › › AST: 2 x N ALT: 3 x N BRB total: 7, 0 mg/dl (N< 1, 0 mg/dl) BRB Directa: 5, 0 mg/dl Fosfatase Alcalina: 6 x N γGT: 5 x N Análise sumária de urina: Ecografia abdominal: › Grandes quantidades de bilirrubina presentes › Sem urobilinogénio › Cálculos na vesícula biliar e via biliar principal (dilatada) › Sem outras alterações

DIAGNÓSTICO FINAL ICTERÍCIA OBSTRUTIVA POR LITÍASE BILIAR

QUESTÕES

? ? 1 - A partir da história clínica, como é que interpreta as alterações observadas na cor das fezes e da urina?

O QUE ACONTECE EM SITUAÇÕES NORMAIS? BRB-DG é convertida por enzimas bacterianas a urobilinogénio Este último é oxidado a urobilina. ou forma estercobilinogénio (que é oxidado a estercobilina) Estercobilina e urobilina (conferem cor escura às fezes)

NO CASO DE HAVER UMA OBSTRUÇÃO… Cálculos na vesícula biliar e via biliar principal (obstrução) Redução da secreção de BRB-DG para o intestino Fezes mais claras (acolia fecal)

E A COR DA URINA? A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel A obstrução promove a regurgitação das células hepáticas para o sangue É filtrada no Glomérulo do Rim Urina cor de vinho do Porto (colúria)

? ? 2 - Como é que interpreta as alterações do estudo bioquímico do sangue? Seria de esperar um aumento da bilirrubina indirecta?

UMA ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO HEPÁTICA MANISFESTA-SE POR: actividade inflamatória (elevação de leucócitos e proteína C reactiva) em situações de infecção, tais como: colecistite aguda, colangite, pancreatite, etc. alteração do perfil de bilirrubinas (icterícia); aumento de transaminases (se houver lesão hepática); elevação colestase) da fosfatase alcalina e gama elevação da lipase e amilase (na pancreatite) NOTA: Resultados negativos indicam uma probabilidade fraca de doença significativa não confirmando a não presença de patologia a nível hepático. glutamil-transpeptidase (na

Análise Bioquímica do Plasma: AST: 2 x N ALT: 3 x N BRB total: 7, 0 mg/d. L (N< 1, 0 mg/d. L) BRB Directa: 5, 0 mg/d. L Fosfatase Alcalina: 6 x N γGT: 5 x N Na análise bioquímica do plasma do doente em questão, verifica-se: AST (Aspartato transaminase) ALT (Alanina transaminase) Possível lesão hepática

BRB total: O aumento da bilirrubina total causa icterícia e pode ser um sinal de diversos problemas: anemias hemolíticas e hemorragia interna (produção aumentada de BRB); problemas hepáticos (deficiências no metabolismo da BRB pelo fígado); obstrução dos canais biliares (deficiências na excreção da BRB) Fosfatase alcalina (FA): Ocorre aumento da sua síntese nas células junto aos canalículos biliares, aumentando a sua actividade quando ocorre colestase. Também surgem níveis elevados no plasma em situações de cirrose e tumores, entre outros; os níveis sanguíneos têm origem principalmente no fígado e osso. Se a γ-GT também estiver elevada, sugere o fígado como fonte de FA. γ-GT: Enzima dos microssomas; marcador sensível de lesão dos hepatócitos; níveis elevados no plasma indicam colestase

Obstrução Biliar ↑ Pressão nos canais biliares e intra-hepáticos Bilis extravasada Degeneração e necrose de células hepáticas Comprometimento da função do fígado a longo prazo ↑ Bilirrubina indirecta Nota: No paciente em questão não é de esperar um aumento da bilirrubina indirecta pois só apresenta sintomas há apenas 3 dias.

3 - Qual o interesse do método de Van den Bergh, para o doseamento da bilirrubinémia? ? ?

Método de Van den Bergh Reacção directa de Van den Bergh BRB conjugada Sais diazotados (ácido sulfanílico diazotinizado) Azobilirrubina Reacção indirecta de Van den Bergh BRB não-conjugada Sais diazotados (ácido sulfanílico diazotinizado) Solvente orgânico (etanol, metanol ou DMSO) Azobilirrubina BRB não-conjugada: calculada pela diferença entre BRB total e conjugada Nota: O solvente orgânico ‘quebra’ a ligação à albumina, obtendo-se a BRB total

Método de Van den Bergh Permite o doseamento das formas conjugada e não-conjugada da bilirrubina no sangue, ajudando na determinação da causa da Hiperbilirrubinémia tipo directo BRB conjugada + de 50% do total Hiperbilirrubinémia tipo indirecto BRB indirecta + de 75% do total Hiperbilirrubinémia tipo misto restantes casos

? ? 4 - O que esperaria encontrar no doseamento da BRB plasmática num caso de anemia hemolítica (ex: esferocitose hereditária) ? Justifique.

↑ Hemólise ↑ Catabolismo do heme ↑ Produção de bilirrubina ↑ [Bilirrubina nãoconjugada] plasmática No entanto, o fígado possui uma capacidade elevada de processamento de bilirrubina, pelo que este aumento é apenas ligeiro, mesmo em casos de hemólise aguda. A variação da concentração de BRB depende, portanto, da duração da situação.

Webgrafia: http: //www. uff. br/disicamep/ictericia. htm http: //boasaude. uol. com. br/lib/Show. Doc. cfm? Lib. Doc. ID=4832&Return Cat. ID=1511~ Bibliografia: MURRAY, Robert K. , GRANNER, Daryl K. , MAYES, Peter A. , RODWELL, Victor W. ; Harper’s Biochemistry; 24 th Edition; Appleton & Lange (1996); Págs. 351 -357 KOOLMAN, J. , ROEHM, K. H. ; Color Atlas of Biochemistry; 2 nd Edition; Thieme (2003); Págs. 194 -195 Material da Cadeira: Aulas teóricas: 6 e 15, Aula prática: 2

Obrigado pela atenção