FACTORES DE CRECIMIENTO El breve lapso de vida

FACTORES DE CRECIMIENTO • El breve lapso de vida de los eritrocitos maduros requiere su reposición continua un proceso denominado HEMATOPOYESIS Su regulación depende de: • Interacciones entre una célula y otra • Factores del crecimiento

FISIOLOGÍA DE LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO • En la hematopoyesis se producen más de 200, 000 millones de células sanguíneas cada día y 1000 cel. maduras por cada célula madre • Células madre son capaces de conservar su número o diferenciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales produciendo las llamadas: • Unidades formadoras de brotes (BFU) • Unidades formadoras de colonias(CFU) • FECG, FECE • Eritropoyetina • Trombopoyetina

• También requiere aporte adecuado de: – Hierro – Cobre – Ácido Fólico – Vitamina B 12 – Piridoxina – Ácido Ascórbico – Riboflavina **Las deficiencias de estos originan anemias.

• ERITROPOYETINA (EPO) • Estimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides • FACTOR DE CELULAS MADRE (SCF, ligando C-kit, factor acero) y LIGANDO FLT-3 (FL) • Actúa de manera sinérgica con otros factores e interleucinas, para estimular células madre pluripotenciales • Estimula células dendríticas y asesinas naturales • El SCF también estimula células cebadas y melanocitos • INTERLEUCINAS (IL-1 A 12) • IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11 • Actúan de manera sinérgica entre si y con el SCF, GM-CSF, G -CSF Y EPO para estimular el crecimiento de BFU-E, CFUGEMM, CGU-G, CGU-M, CFU-E, Y CFU-Meg • Estimulación del crecimiento de células T, células B. • La IL-6 y la IL-11 estimulan a la BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas.

• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS (G-CSF) • Estimulan la CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos y sus actividades fagocíticas y citotóxicas. • FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MONOCITOS/MACROFAGOS (M-CSF, CSF-1) • Estimula la CFU-M para aumentar los precursores de monocitos • Activa y aumenta la función de monocito/macrófagos • FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACROFAGOS (M-CSF) • Estimula la CFU-M para aumentar precursores de monocitos/macrófagos • Actúa con tejidos y otros factores para determinar la proliferación, diferenciación y supervivencia de células del sistema de fagocitos mono nucleares

• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS/MACROFAGOS (GM-CSF) • Actúa de manera sinérgica con SCF, IL-1, IL-3, e IL 6 para estimular la CFU-G, CFU-M y CFU-Meg para aumentar la producción de neutrófilos y monocitos • Con la EPO puede favorecer la formación de BFUE • 55 % Plasma • 45 % Células sanguíneas – Eritrocitos – Leucocitos – Plaquetas > 99 %

Factores de Crecimiento Estimulantes de Macrófagos y OTROS Estimulantes de Eritrocitos Sargamostin Tromboyetina Filgrastin Citocinas Eritropoyetina Hierro Compleja B Acido folio

ESTIMULANTES DE MACROFAGOS Y OTROS

Sargramostin • FEC GM (granulocitos macrófagos) • Acelera la recuperación de granulocitos (quimioterapia). • Disminuye la incidencia de infección después de supresión. • Estimula la producción de eritrocitos y plaquetas. Efectos Adversos q Malestar general q Fiebre q Diarrea, dolor óseo, disnea, exantema, vómitos, edema.

Filgrastim, Lenograstín • FEC –GN (granulocitos neutrófilos) • más selectivo Indicaciones Post transplante de médula ósea. Quimioterapia y corrección de neutropenia grave Reacciones Adversas Dolor óseo Hipersensibilidad Vasculitis necrosante Inyección SC o IV (30’) 1 -20μ g/kg/d x 14 -21 d

Trombopoyetina • Es una citocina que estimula la megacariopoyesis • Estimula la proliferación, diferenciación y función de la línea de granulocitos • Factor de crecimiento mieloide • Se producen en diversas células (fibroblastos, cel. Endoteliales Macrófagos y cel. T • Citocinas • Factor de crecimiento de células madre • Interleucinas 2, 7, 11, 12 • Estimulan la hematopoyesis • Inmunomoduladores

Factores de Crecimiento de Eritrocitos Complejo B Y Congéneres Acido Fólico Hierro Eritropoyetina

Eritropoyetina • Regulador de mayor importancia en la proliferación de progenitores. – Glucoproteina de 165 aa – Estimula la producción de eritrocitos. • Producida por las células peritubulares intersticiales del riñón. • Estimula la célula madre para la producción de GR. • INDICACIONES • Anemia propia de la IR crónica • Tratamiento con Zidovudina • Quimioterapia contra el cáncer • Trastorno hematopoyético • primario • Trasplantes • Fármacos tóxicos para m. o •

Propiedades Farmacológicas • Eritropoyetina humana recombinante (epoetina alfa, epogen, procrit) • Vía IV Y SC • 3 veces/ semana (fco 2, 000 -10, 000 u/ml) • Dosis: 80 - 120 u/Kg. • Sostén: 75 u/Kg • Vida media: 10 horas • Sin reacciones alérgicas • HT>36 ( infarto, muerte) Varones: Pérdidas: 10% del total/año(1 mg/d) Excreción: TD, (GR. Extravasados), Mucosa exfoliada, Bilis, Piel descamada y Orina.

• Hemoglobina : • Adultos Varones : Hb 13 g/100 ml/ H- 41 -45 • Mujeres: Hb 12 g/100 ml/ HT - 37 -47 • Mujeres gestantes: 11 g/100 ml • Niños < 6 años Hb 11 g/100 ml 6 a 14 años: Hb < 12 g/100 ml • • Anemia: Leve: 9 - 11 g/100 ml/ HT- 27 -33 Moderada: 7 -9 g/100 ml HT-21 - 26 Severa: < 7 g/100 ml HT-< 20

Clasificación Morfológica de las Anemias

Hierro • Varones normales: pérdidas: 10% del total al año (1 mg/día) • Excreción: 66% • Tubo digestivo como eritrocitos extravasados • Mucosa exfoliada • Bilis • 34% piel descamada y orina.

FACTORES • El tratamiento depende de varios factores • -Gravedad de la anemia • Capacidad del paciente para tolerar hierro medicinal y absorberlo • Presencia de enfermedades que generen complicaciones • La eficacia terapeútica puede medirse mejor a partir del incremento resultante de la tasa de producción de eritrocitos. • Pacientes con anemia por deficiencia de hierro moderada ----V. O. ( 40 -60 mg / dia).

Diversas situaciones pueden interferir con la respuesta : Enfermedades intrínsecas de la médula ósea Enfermedades inflamatorias (-) Pérdidas de sangre Dosis: 150 - 200 mg/d(3 mg/kg/niños)entre 3 de fe+ elemental • El primer cambio hematológico es la desaparición de la morfología ( microcitosis) de la medula ósea. • Al corregirse la eritropoyesis ineficaz, la concentración plasmática de hierro disminuye en grado notorio conforme el metal se utiliza en la formación de hemoglobina. • Esto suele ocurrir en el transcurro de las primeras 48 horas. • •

• Para evaluar la mejoría debe haber aumento máximo de los reticulocitos al quinto día. • Eficacia del tx se valora: • Vigilar la respuesta de reticulocitos (↑ 4 -7 d), HT y Hb • Fracaso de tx v. o : • Evaluar el dx ( enfermedad inflamatoria o apego a la prescripción). • Si funciona el Tx. V. O continuarlo hasta que se normalice la hb • Duración del régimen dependerá de tasa de recuperación de hb y el deseo de crear reservas (px con alto riesgo) • Pacientes con dieta inadecuada: tx continuo con dosis bajas • En caso de hemorragia continua tx a largo plazo.

Fracaso del Tratamiento • V. O. • Evaluar el dx ( enfermedad inflamatoria o apego a la prescripción). • BUENA RESPUESTA AL TRATAMIENTO V. O: • Continuarlo hasta que se normalice la Hb

Duración del Régimen dependerá: • Tasa de recuperación de hb • Necesidad de crear reservas (px con alto riesgo) • Pacientes con dieta inadecuada: tx continuo con dosis bajas • En caso de hemorragia continua tx a largo plazo.

TRATAMIENTO POR VIA ORAL • El sulfato ferroso por vía oral es el mas adecuado para tratar la carencia de dicho elemento. Las sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las ferricas. • El sulfato ferroso (FEOSOL) es la sal hidratada FESO 4*7 H 2 O, que contiene 20% de hierro. • También cuenta con sulfato ferroso seco que contiene 32% de hierro elemental. • El fumarato ferroso contiene 33% de hierro y es moderadamente hidrosoluble, estable y casi insípido. • El Glucanato ferroso se ha utilizado con buenos resultados en la anemia ferropenica y contiene 12% de hierro. • El complejo de polisacárido-hierro es un compuesto de ferrihidrita y carbohidrato, es otra preparación con absorción comparable. • • La dosis efectiva de esos preparados se basa en el contenido del hierro.

Respuesta Promedio A La Administración Oral Del Hierro

• En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad del metal que la masa de la sal toral. También es esencial que la cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el estomago. • La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropenica es de unos 200 mg de hierro a dia. Administrados por tres dosis iguales de 65 mg. • Los niños que pesan 15 a 30 kg pueden tomar el 50% de la dosis promedio para adultos. • En prevención de ferropenia en embarazadas se usa 15 a 30 mg de hierro al dia resultan suficientes para satisfacer la ración diaria recomendada de 3 a 6 mg los últimos dos trimestres. • En sujetos con hemorragia continua, esta claramente indicado el tratamiento a largo plazo en dosis altas. • No es recomendable utilizar preparados que contienen otros compuestos con acciones terapéuticas propias como vitamina B 12 folato o cobalto. • Los antiácidos reducen su absorción si se toman a la misma hora. • Es preferible administrarlo en el ayuno.

VIA PARENTERAL • Cuando el tratamiento con hierro por vía oral fracasa, la administración de hierro por vía parenteral puede ser una alternativa eficaz. • INDICACIONES • Malabsorción de hierro (Esprue, síndrome de intestino corto) • Intolerancia grave al hierro por vía oral • Como complemento sistemático para la nutrición parenteral oral • En pacientes con nefropatía que están recibiendo eritropoyetina

• El tratamiento con hierro solo debe de usarse cuando este indicado con claridad porque en 0. 2% a 3% puede haber hipersensibilidad aguda, incluso reacciones anafilácticas. • La FDA aprobó tres preparados de hierro para tratamiento parenteral: • El complejo gluconato férrico de sodio en sacarosa (FERRLECIT) • Sacarosa de hierro ( SACCHARATE) • Dextrano ferrico (INFED, DECFERRUM). • A diferencia del dextrano ferrico, que requiere un procesamiento por macrófagos que tal vez necesite varias semanas, casi el 80% del gluconato ferrico de sodio se porporciona a la transferrina en el trsncurso de 24 h.

• Profilaxis • Embarazo /Def. de folatos / Límite/ BPN/ Leche artificial • Desde primer mes de vida • Efectos adversos del hierro • GI: Pirosis, diarrea, estreñimiento, náuseas, epigastralgia. • Pigmentación de los dientes • Toxicosis • Hemocromatosis • IV: dolor y flebitis • CV: hipotensión, mareos, tromboembolia • Anafilaxia • Exacerbación de espondilitis o artritis.

Signos Y Síntomas De Intoxicación Grave • Dolor abdominal • Diarrea • Vómitos de contenido gástrico pardo o sanguinolento • Palidez o cianosis • Laxitud • Somnolencia • Hiperventilación por acidosis • Colapso cardiovascular • Muerte

ACIDO FOLICO

Generalidades • • • El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del grupo B. Se considera un nutriente esencial, lo que significa que el ser humano no es capaz de sintetizarlo. Las únicas fuentes de folatos son la dieta y la síntesis a partir de algunas bacterias intestinales. Su estructura está determinada por un anillo de pteridina, ácido p-amino benzoico y una "cola" de 1 a 6 moléculas de ácido glutámico. Se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde, hígado y riñón. • El déficit de ácido fólico es uno de los déficit aislados de vitaminas más frecuentes. • Las principales causas de deficiencia son una ingesta inadecuada o problemas de absorción y las interferencias producidas por medicamentos como metotrexato y algunos anticonvulsivantes y el embarazo

• Los folatos tienen principalmente dos efectos fisiológicos importantes: son un cofactor para enzimas que sintetizan ADN y ARN y son necesarios para la conversión de homocisteína a metionina. • Durante el desarrollo fetal precoz la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas está en su nivel más alto y los requerimientos maternos de folatos aumentan rápidamente durante este período. • Cuando el nivel de folatos es insuficiente se inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y las células no son capaces de producir suficiente ADN para las mitosis. Además como resultado de la inhibición del ciclo de metilación se produce una incapacidad de metilar proteínas, lípidos y mielina.

Mecanismo Del Ácido Fólico • Aumenta la actividad de la reductasa de metiltetrahidrofolato, • Redirige los folatos intracelulares • Atrapa el metiltetrahidrofolato, que no puede aceptar grupos metilo y transferirlos, afectando los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato al privarlos de sustrato. • Este proceso proporciona una base común para la aparición de anemia megaloblástica con deficiencia de VB 12 o acido fólico.

Funciones • Participa en donar y captar fragmentos de carbono en reacciones del metabolismo de nucleótidos y aminoácidos. • En la síntesis de proteínas actúa en la reacción de formilación de la metionina (transformación de homocisteína en metionina). • Su deficiencias produce alteración en la síntesis y reparación del ADN y aumentan los niveles de homocisteína.

• Interviene en la producción y maduración de glóbulos rojos junto con la vitamina B 12 • Necesario en la síntesis de ADN que controla los factores genéticos • Interviene en la formación del tubo neural del feto en las primeras semanas de gestación

Necesidades Diarias Fuentes: • Vegetales verdes frescos, aguacate • Hígado, carne de res, riñones • Levadura, guisantes, maní • Frutas (naranjas, cítricos) • Papas, pan de trigo blanco • Algunas frutas secas (nueces, almendras) • Algunos cereales integrales • Cocción prolongada destruye hasta 90% del contenido de folato. Índice de absorción bajo. Se oxidan con facilidad Excreción por bilis Deposito en hígado: 5 -20 mg Req. Diarios: 3 - 5 mg/d

Carencia de Folato • • Causas de la deficiencia Enfermedades del intestino delgado Estados de alta tasa de recambio celular (anemia hemolítica) Fármacos que inhiben la reductasa de dihidrofolato Alteración en la absorción y el almacenamiento de folato en los tejidos.

Indicaciones de ácido fólico • Anemia megaloblástica • Causada por alteración en la maduración de los precursores de la serie roja, por síntesis defectuosa de DNA en cualquier célula en replicación y división cromosómica • Los precursores eritroides y GR son anormalmente grandes por defectos de la maduración y división celular.

Anemia Megaloblástica Signo de deficiencia de vitaminas temprano Hematopoyesis anormal Anemia perniciosa Déficit de B 12 y ácido fólico Desplazamiento abrupto de placenta BPN Ácido fólico previene: – Aparición del Síndrome de Down – Infecciones del embarazo – Hemorragia uterina • Retardo del crecimiento y prematuridad • Defectos del tubo neural • •

Tratamiento Acido fólico: • Tabletas por vía oral que contienen 0. 4, 0. 8, 1 mg y 5 • En combinación con otras vitaminas y minerales • El ácido folínico (folinato cálcico, factor citrovorum, leucovorina) es el derivado 5 - formilo del ácido tetrahidrofólico. • Los depósitos corporales de folato son limitados, carencia en una a cuatro semanas. • Las concentraciones plasmáticas normales de folato varían de 9 a 45 nmol (4 a 20 ng/ml). Las concentraciones plasmáticas son sensibles a: • • Disminución en la ingesta. Influencia de inhibidores del metabolismo: alcohol.

Tratamiento • Aplicar inyecciones intramusculares de cianocobalamina de 100 ug y de 1 a 5 mg de acido fólico (v. o) por 2 semanas. • No ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica durante 10 a 20 días. • Px con: Disminución notoria del hematocrito e hipoxia tisular deben recibir una transfusión de dos a tres unidades de eritrocitos aglomerados. • Nutrición parenteral: 1 - 5 mg/d • Embarazo, lactancia y anemia hemolítica: • 500 -600 microg, hasta 5 mg

Respuesta • Vigilar el índice de reticulocitos durante las primeras semanas: • Se cuantificaran de nuevo las cifras plasmáticas de hierro y acido fólico • Se revalorará al paciente en busca de alguna enfermedad que pueda estar inhibiendo la respuesta de la medula ósea.

Vitamina B 12 Se conserva como dos coenzimas activas: • Metilcobalamina • Desoxiadenosilcobalamina. Intervienen en el metabolismo: • CH, Lípidos y ácido Fólico • Síntesis de purinas y pirimidina • Timidilato y DNA Funciones Ayuda a la formación de glóbulos rojos. Interviene en el mantenimiento del sistema nervioso central. Síntesis de ácidos nucleicos. Participa en el metabolismo energético y lipídico. La Vit. B 12 unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma. ü Distribución a cel. del parénquima hepático. ü Se almacena como coenzima activa. ü ü ü

• • • Absorción de la vitamina B 12 90% se almacena en hígado Vitamina B 12 (Cianocobalamina) Absorción en íleon Requiere Factor Intrínseco (glicoproteína) producido por células parietales del estómago (paralela al ácido clorhídrico) Transporte en plasma unido a transcobalamina II que la entrega a tejidos Depósitos en hígado: 2 a 7 mg (adulto) Consumo diario 10 - 30 microg/d Absorción: 2 - 5 microg/d Fuentes naturales

Deficiencia de Vitamina B 12 Causas: • • • Aporte insuficiente Secreción deficiente de FI Enfermedad ileal. Falta congénita de transcobalamina II Agotamiento de las reservas hepáticas Nutricionales: Vegetarianos Estrictos, OH, malnutrición.

• Malabsorción Gástrica : Gastrectomía, ausencia congénita del factor intrínseco. • Malabsorción Intestinal: Esprue tropical, resección intestinal, linfoma intestinal, contaminación bacteriana, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis crónica. • Aumento de requerimientos: neoplasias, hipertiroidismo • Déficit congénito de transcabalamina II, tabaquismo, interacción con fármacos (colchicina, neomicina. )

Cuadro clínico por Deficiencia de vitamina B 12 • Daño irreversible del sistema nervioso: tumefacción progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y muerte de células neuronales en la medula espinal y la corteza cerebral con síntomas neurológicos como: – Parestesias de manos y pies. – Disminución de los sentidos de vibración y posición – Alucinaciones y psicosis – Pérdida de memoria, visión – Etapas tardías: confusión, mal humor

Indicaciones de Vitamina B 12 • • • Neuralgia del trigémino Esclerosis múltiple, y otras neuropatías Trastornos psiquiátricos Crecimiento o nutrición inadecuada “Tónico” para pacientes con cansancio, fatiga. Anemia megaloblástica y perniciosa

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON VITAMINA B 12 • Una vez iniciado, el tratamiento con Vitamina B 12 debe conservarse de por vida. • Una inyección de 100 ug de cianocobalamina cada cuatro semanas por vía intramuscular basta para conservar cifras plasmáticas normales de Vitamina B 12 y aporte adecuado para los tejidos. • Px con síntomas y signos neurológicos graves: se les puede prescribir dosis de 100 ug/ día o varias veces a la semana durante varios meses, para estimular una recuperación mas rápida y completa.

• Establecer la causa fundamental del estado de carencia : • Efectos de medicamentos • El volumen de alcohol • Antecedentes de viaje del paciente • Función del tubo digestivo • El tratamiento debe ser lo más específico posible. • Evitar los preparados multivitamínicos a menos que haya buenas razones para sospechar carencias de varias vitaminas

PIRIDOXINA( B 6) Tratamiento de anemias sideroblásticas Pacientes en tratamiento con isoniazida y rifampicina No por V. O. Dosis: 100 mg TID Se produce un incremento máximo de: Piridoxincinasa eritrocitica Aminotransferasa glutamico-aspartico. Descenso de la cifra de Hb y hematocrito. Aumento de los reticulocitos, con un pico máximo a los 7 a 10 días. • A veces puede observarse eritroblastos en sangre. • • •

Riboflavina (B 2) La carencia de vitamina B 2 puede deberse a: El uso de algunos medicamentos como ser anticonceptivos, antibióticos, antidepresivos, ansiolíticos, etc. La ausencia de lácteos en la dieta diaria. Una dieta vegetariana (vegana o exclusiva). Mala absorción intestinal Realizar ejercicio físico intenso En una alimentación variada y completa no se presentan carencias de vitamina B 2. En algunas situaciones su carencia puede ocasionar o se reflejar a través de los siguientes síntomas: ulceraciones en la boca y labios agrietados dificultosa curación de las heridas piel aceitosa, grietas en la piel dermatitis ojos inflamados y rojizos lengua inflamada anemia debilidad

• POR VÍA ORAL: Para el tratamiento de los niveles bajos de riboflavina (deficiencia de riboflavina) en adultos: 5 -30 mg de riboflavina (vitamina B 2) al día en dosis divididas. • Para la prevención de los dolores de cabeza de migraña: 400 mg de riboflavina (vitamina B 2) por día. Puede tomar hasta tres meses para obtener los mejores resultados. • Para la prevención de las cataratas: Se ha utilizado una ingesta diaria de aproximadamente 2, 6 mg de riboflavina (vitamina B 2). También se ha usado una combinación de 3 mg de riboflavina (vitamina B 2), más 40 mg de niacina al día. • La Ingesta Diaria Recomendada (RDA) de riboflavina (vitamina B 2) es: Para bebés de 0 -6 meses, 0, 3 mg; bebés de 7 -12 meses, 0, 4 mg; niños de 1 -3 años, 0, 5 mg; niños de 4 -8 años, 0, 6 mg; niños de 9 -13 años, 0, 9 mg; hombres mayores de 14 años 1, 3 mg; mujeres de 14 -18 años, 1 mg; mujeres mayores de 18 años, 1, 1 mg; mujeres embarazadas, 1. 4 mg y mujeres que amamantan, 1. 6 mg.