FACTEURS MODIFIANT LACTIVITE DES MEDICAMENTS 02092014 JeanMarc TRIVIER

FACTEURS MODIFIANT L’ACTIVITE DES MEDICAMENTS 02/09/2014 Jean-Marc TRIVIER Professeur Agrégé de Pharmacologie Faculté Libre de Médecine de Lille

PLAN I- FACTEURS PHYSIOLOGIQUES II- FACTEURS PATHOLOGIQUES III- FACTEURS INDIVIDUELS IV- FACTEURS PHARMACOLOGIQUES FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 2

FACTEURS MODIFIANT L’ACTIVITE DES MEDICAMENTS 2 groupes de facteurs : Facteurs liés au patient : • Etat physiologique (âge, poids et hygiène de vie) • Etat pathologique (insuffisances hépatique et rénale) • Sensibilité individuelle (tolérance et intolérance) Facteurs liés au médicament : • Incompatibilités physico-chimiques (de nature physique et chimique) • Interactions pharmacologiques (de nature pharmacocinétique et pharmacodynamique) FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 3

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (1) A- GE : médicaments plus actifs aux âges extrêmes de la vie car modifications pharmacocinétiques et répartition différente de la masse corporelle : FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 4

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (2) 1 - Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né et l’enfant (1) : Processus Résorption orale Principales modifications - - Distribution - Conséquences Temps de vidange gastrique chez NNé (≅ niveau adulte vers 68 mois) p. H gastrique à la naissance (p. H = 5) puis progressivement (≅ niveau adulte (p. H = 3) vers 2 -3 ans) Synthèse des acides biliaires BD en général pour acides faibles et médts lipophiles (vitamines) BD pour molécules instables en milieu acide (pénicilline G, érythromycine), basiques ou avec fort coefficient d’extraction hépatique ou effet de premier passage hépatique important (bêtabloquants lipophiles, morphine, lidocaïne…) Eau totale et liquide extracellulaire Masse adipeuse Hypoalbuminémie BHE très perméable jusqu’à 2 ans - VD pour médts hydrosolubles Fraction libre et active des médts fortement liés aux protéines plasmatiques (aspirine, anticoagulants, sulfamides…). Risque de toxicité neurologique à surveiller (morphine) FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 5

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (3) 1 - Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né et l’enfant (2) : Métabolisme - - - Elimination rénale Immaturité des réactions de phase I (oxydation) et II (conjugaison) avec normalisation entre 6 mois et 1 an NNé : activité des cytochromes P 450 inférieure à celle de l’adulte d’où clairance des médts et demi-vie Enfant : activité des cytochromes P 450 supérieure en général à celle de l’adulte d’où clairance des médts et demi-vie débit de filtration glomérulaire jusqu’à 6 – 8 mois - FGSM 2 2014 NNé : dose des médts métabolisés par cytochrome P 450 car risque d’accumulation ou d’intoxication par surdosage Enfant : dose des médts métabolisés par le cytochrome P 450 selon les car risque de sous-dosage clairance rénale et demi-vie pour médts avec excrétion rénale importante, d’où risque de toxicité par surdosage (aminosides, pénicillines, céphalosporines et métabolites actifs des morphiniques) Attention aux médts concomitants altérant la fonction (AINS) ou la maturation rénale (corticostéroïdes) Facteurs modifiants l'activité des médicaments 6

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (4) 1 - Modifications pharmacocinétiques chez le nouveau-né et l’enfant conséquences pratiques (3) : • Posologie exprimée en mg/kg et en équivalent ml pour les formes buvables • Ordonnance doit comporter outre l’âge, le poids de l’enfant • Pipettes souvent spécifiques des formes buvables (campagne ANSM 2013 : « Ne mélangeons pas les pipettes » ) • Prescription dose unitaire avec espacement des doses (10 mg toutes les 8 h) >> dose quotidienne avec nbre de prises (30 mg/24 h en 3 prises) • Préférer abréviation mg à mcg • Dose maxi = dose adulte • Poids > 50 kg ou âge > 15 ans = dose adulte FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 7

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES 2 - Modifications pharmacocinétiques chez le sujet âgé : FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments (5) 8

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES 3 - Modifications pharmacodynamiques chez le sujet âgé : (6) Effets variables selon médts, et selon nbre et effet au niveau des récepteurs : §Plus grande sensibilité du cerveau aux psychotropes §Plus grande sensibilité de la vessie aux anticholinergiques Sensibilité accrue du SNC Perméabilité de la BHE augmentée : Neuroleptiques Anticholinergiques FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 9

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (7) 4 - conséquences pratiques chez le sujet âgé > 75 ans (1) : • Adapter la posologie des médts éliminés préférentiellement par le rein et à index thérapeutique étroit en fonction de la clairance à la créatinine calculée selon : – Formule de Cockroft & Gault : Cl (ml/min) = K x Poids (kg) x (140 – âge (années)) Créatininémie (µmol/l) K = 1, 25 chez l’homme K = 1, 04 chez la femme Rend compte de l’élimination rénale donc sous-estime la clairance rénale (référence pour les gériatres et dans les fiches RCP des médts) – Équation simplifiée de l’étude MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) : Cl (ml/min/1, 73 m 2) = K x 186 x (Créatininémie (µmol/l) x 0, 0113) -1, 154 x âge-0, 203 K = 1 pour les hommes K = 0, 742 pour les femmes Rend compte du DFG donc sur-estime la clairance rénale (référence pour les néphrologues et si patients obèses ou dénutris) FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 10

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (8) 4 - conséquences pratiques chez le sujet âgé > 75 ans (2) : • Eviter le plus possible les médts psychotropes et utiliser des BZD à demi-vie courte (< 20 H) avec dose/2 par rapport aux doses adultes normales : SERESTA, TEMESTA, XANAX • Sensibilité majorée aux opiacés (risque dépression respiratoire ) • Eviter les médts à composante anticholinergique car risque de troubles cognitifs et confusion mentale (antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, anti H 1 conventionnels…) • Troubles fréquents de la déglutition : connaître les cps qui peuvent être écrasés et les gélules qui peuvent être ouvertes sans risque (cf. OMéDIT Haute- Normandie) FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 11

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (9) B- POIDS ET MORPHOTYPE : Poids volume de distribution du médicament posologie des médts devrait donc être adaptée au poids du sujet En cq obésité, modifications de l’importance relative secteurs liquidiens, protéiques ou graisseux sont aussi susceptibles de modifier diffusion des médts chez femme enceinte : poids en eau de 50% posologies devront être majorées pour tenir compte de cette dilution. FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 12

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (10) C- ALIMENTATION ET BOISSONS : 1 - Alimentation (1) : 2 processus susceptibles de varier : ü Résorption ü effet de premier passage hépatique paramètre pharmacocinétique le plus sensible à l’influence de l’alimentation = biodisponibilité difficulté de prévoir influence nourriture sur résorption car alimentation peut réduire, retarder, accroître ou ne pas modifier l’absorption des médts FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 13

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (11) 1 - Alimentation (2) : nature des aliments : phénomènes de complexation (ex. tétracyclines + lait/produits laitiers ou pansements gastriques à base d’aluminium) influence sur effet de premier passage hépatique peut s’exercer par : o vidange gastrique qui maintient plus longtemps dans estomac des produits pouvant y être dégradés o nature des composants alimentaires aptes à modifier transformations métaboliques (induction ou inhibition enzymatiques) : consommation de viande grillée au feu de bois hydrocarbures polycycliques inducteurs enzymatiques o débit sanguin splanchnique effet de premier passage hépatique : biodisponibilité du propranolol améliorée + repas FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 14

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (12) 2 - Boissons : Eau : phénomènes d’irritation oesophage et résorption des médts Jus de fruits (notamment jus de pamplemousse inhibiteur enzymatique du CYP 3 A) : à déconseiller avec médts contre cholestérol (simvastatine, atorvastatine), immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), antiarythmiques (dronédarone, ivabradine), IRS (sertraline) et anticancéreux (docétaxel)… Alcool et boissons alcoolisées : ü en prise aiguë effet inhibiteur enzymatique ü en ingestion chronique effet inducteur enzymatique ü modification fixation protéique des médts : albuminémie par inhibition synthèse protéique ou par atteinte hépatique FGSM 2 2013 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 15

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES (13) D- TABAC : Fumée de cigarettes (hydrocarbures polycycliques) propriétés inductrices enzymatiques (théophylline et certains psychotropes) Tabagisme entraîne : q sécrétion des corticostéroïdes pouvant accélérer le métabolisme q libération d’acides gras libres par nicotine déplacement possible de certains médts de leur site d’action q hypoalbuminémie q urée et créatinine sanguines dysfonctionnement rénal q activité des antalgiques (dextropropoxyphène) par diminution seuil de la douleur et des anti-ulcéreux par sécrétion acide q risque thromboembolique des oestro-progestatifs FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 16

FACTEURS PATHOLOGIQUES (1) A- AU NIVEAU DE LA BHE : Inflammation des méninges permet passage des pénicillines qui ne diffusent pas normalement dans LCR B- AU NIVEAU GASTRO-INTESTINAL : q modification du transit accélération du transit peut diminuer la résorption q sécrétions : absence de sécrétion biliaire diminue la résorption des vitamines liposolubles C- AU NIVEAU HEPATIQUE : IH : transformation de nbreux médts et ralentit leur élimination Absence de marqueur en dehors de l’ des transaminases (clairance hépatique difficilement calculable) D- AU NIVEAU RENAL : IR : perturbe excrétion des médts éliminés par le rein FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 17

Elimination rénale Conséquences pratiques pour les médts • Peu ou pas éliminés par le rein (macrolides et apparentés) • Eliminés ++ par le rein / index thérapeutique large (aciclovir, certaines béta-lactamines, fluoroquinolones, cotrimoxazole, nitrofurantoïne, allopurinol, IEC) • Eliminés ++ par le rein / index thérapeutique étroit – Anti-infectieux (aminosides, chloroquine) – Antidiabétiques (metformine, sulfamides hypoglycémiants) – Autres (buflomédil, opiacés, digoxine, lithium …) Demi-vie courte diminuer les doses Demi-vie longue espacer les prises FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 18

FACTEURS INDIVIDUELS (1) A- TOLERANCE (1) : Tolérance congénitale différences d’équipement enzymatique dues à un polymorphisme génétique : o Déficit en NAT 2 : fréquent dans populations européennes et d’Amérique du nord (40 à 70%), plus rare chez asiatiques (<30%) voire nul chez esquimaux § phénotype (acétyleur lent ou rapide) déterminé par acétylation de l’isoniazide ou la caféine § Médicaments concernés : sulfamides, hydralazine, dapsone et acébutolol hépatoxicité o Déficit en CYP 2 C 9 : fréquent dans populations asiatiques (20%), plus rare dans populations caucasiennes (2 à 6%) § phénotype (hydroxyleur lent ou rapide) déterminé par 4 -hydroxylation de la S-méphénytoïne § Médicaments concernés : BZD, propranolol et labétolol, glucocorticoïdes, stéroïdes sexuels, kétoconazole, oméprazole et warfarine surdosage o Déficit en CYP 2 D 6 : 5 à 10% dans populations caucasiennes § phénotype (métaboliseur lent ou rapide) déterminé par oxydation de la débrisoquine ou du dextrométorphane § Médicaments concernés : bêta-bloqueurs, antidépresseurs tricycliques, chlorpromazine § Métaboliseurs lents plus sensibles à maladie de Parkinson § Métaboliseurs rapides plus sensibles au cancer du poumon FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 19

FACTEURS INDIVIDUELS (2) A- TOLERANCE (2) : Tolérance acquise ou accoutumance = diminution puis disparition des effets pharmacologiques au cours de l’administration prolongée du médt augmentation régulière des doses utilisées Elle est : • Progressive, nécessitant l’entraînement de l’organisme • relative, l’organisme restant sensible à un excès de médt • temporaire, disparaissant quand on arrête le traitement • variable avec la voie d’administration FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 20

FACTEURS INDIVIDUELS (3) 2 mécanismes : q Tolérance pharmacocinétique ou biodispositionnelle modification des mécanismes de transports ou accélération de la biotransformation du médt (phénomène d’auto-induction observé avec carbamazépine et rifampicine) q Tolérance pharmacodynamique ou fonctionnelle baisse sensibilité du récepteur appelée phénomène de désensibilisation, soit par : • nombre de récepteurs ou « down-regulation » • affinité des récepteurs pour médt • efficacité de la liaison récepteur/médt FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 21

FACTEURS INDIVIDUELS (4) Assuétude ou pharmacodépendance ou toxicomanie = phénomène d’accoutumance qui s’accompagne d’un besoin impérieux : – de continuer la drogue – d’augmenter régulièrement les doses Dépendance physique adaptation physiologique de l’organisme qui fait s’accompagner tout arrêt de consommation de manifestations physiques Dépendance psychique sensation de « plaisir » Sevrage = symptômes particulièrement sévères (neurovégétatifs essentiellement) observés lors de la dépendance aux stupéfiants (morphine, héroïne, opium. . . ), voire même à l’alcool (crise de delirium tremens) FGSM 2 2014 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 22

FACTEURS INDIVIDUELS (5) B- INTOLERANCE : Intolérance congénitale différences d’équipement enzymatique (si déficit en G 6 PD anémie hémolytique avec aspirine, sulfamides, quinine, isoniazide. . . ) Intolérance acquise réponses individuelles qualitatives ou quantitatives extraordinaires (svt indépendantes âge, sexe, race et état de santé) Idiosyncrasie = phénomène, non explicable sur la base de critères pharmacocinétiques, traduisant des formes de réactivité à l’effet thérapeutique ou aux effets indésirables qui s’écartent dramatiquement de la normalité hypersensibilité } conséquences gravissimes et parfois létales allergies } (agranulocytoses médicamenteuses) FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 23

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (1) A- INCOMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES : Ne pas confondre interactions et incompatibilités médicamenteuses 1 - Modification des caractères physiques : changement visible (précipitation, cristallisation, trouble, changement de couleur) immédiat ou dans les heures qui suivent amoxicilline + corticoïdes injectables trouble doxorubicine (Adriblastine ) + dexaméthasone précipité 2 - Modification des caractères chimiques : svt sans changement visible inactivation (hydrolyse, double décomposition, oxydo-réduction, complexation) de l’un ou des 2 produits d’où annulation effet thérapeutique héparine (acide) + sulfate de protamine (basique) inactivation pénicilline G ou A + soluté glucosé hydrolyse (instabilité en milieu acide) FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 24

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (2) B- INTERACTIONS PHARMACOLOGIQUES : Interactions souhaitées = association d’antibiotiques, d’anticancéreux ou d’antihypertenseurs Interactions non souhaitées effets indésirables et/ou accidents pharmacovigilance 1 - Description : a) Synergie : Interaction entre 2 médts présentant activité pharmaco identique q Synergie additive ou sommation : pénicillines + gentamicine spectre d’activité antibactérienne q Synergie potentialisatrice : bénéfique : sulfaméthoxazole + triméthoprime (BACTRIM®) renforcement activité antibactérienne nocive : aminosides + céfalotine néphrotoxicité FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 25

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (3) b) Potentialisation : Interaction entre 2 médts présentant activité pharmaco différente bénéfique : cidofovir (VISTIDE®) + probénécide toxicité rénale nocive : aminosides + amphotéricine B néphrotoxicité AINS + coumariniques effet anticoagulant c) Antagonisme : Neutralisation totale ou partielle de 2 médts présentant activité pharmacologique identique ou différente bénéfique (antidote) : morphine+ naloxone dépression respiratoire BZD + flumazénil (ANEXATE®) dépression respiratoire nocive : lévodopa + neuroleptiques activité antiparkinsonienne FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 26

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (4) 2 - Mécanismes : a) Interactions de nature pharmacocinétique : Résorption : q Chélateurs (antiacides, colestyramine. . . ) q teurs motricité gastro-intestinale (métoclopramide, érythromycine IV. . . ) Fixation protéïque : antivitamines K + sulfamides hypoglycémiants oraux cqs sur coagulation et glycémie Métabolisme : q Inducteurs (phénobarbital, carbamazépine, rifampicine. . . ) q Inhibiteurs (josamycine, cimétidine, kétoconazole. . . ) Excrétion : q excrétion hépatique par débit sanguin dans circulation porte-cave (bêta-bloquants ; anti-H 2, oméprazole. . . ) LFGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 27

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (5) q excrétion rénale peut-être : • par AINS (inhibiteurs des prostaglandines indispensables à la • filtration glomérulaire) par inhibition réabsorption tubulaire par modification du p. H urinaire (alcalinisation urines élimination barbituriques) b) Interactions de nature pharmacodynamique : action directe ou indirecte au niveau récepteur, système de transduction et/ou systèmes effecteurs eux-mêmes (sans modification concentrations plasmatiques) : q histamine et antihistaminiques q ATP adénylcyclase AMPcyclique phosphodiestérase AMP : bêta-stimulants + bases xanthiques AMPcyclique au niveau fibres musculaires bronchiques favorisant ainsi bronchodilatation q Acétylcholine (P ) + adrénaline ( ) q IRSS + IMAOA syndrome sérotoninergique FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 28

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (6) 3 - Classification des interactions selon leur signification clinique : Cahier complémentaire du dictionnaire VIDAL Thésaurus des interactions médicamenteuses (ANSM) • Association contre-indiquée : il s’agit d’une contreindication, en principe absolue (ex. alcaloïdes de l’ergot de seigle + macrolides ergotisme) • Association déconseillée : il s’agit d’une contre-indication relative, l’association devant être de préférence évitée, sauf mise en œuvre de mesures adaptées dans des situations particulières (ex. Diurétique épargneur potassique + Antagoniste des Récepteurs à l’Angiotensine II surveiller la kaliémie) FGSM 2 2013 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 29

FACTEURS PHARMACOLOGIQUES (7) • Association à surveiller ou précautions d’emploi : cas le plus général ; l’association est possible en respectant les recommandations brièvement décrites (ex. AINS + diurétiques IRA chez sujet âgé ou déshydraté) • Association à prendre en compte : attire l’attention sur risque d’interaction praticien doit se déterminer sur opportunité de prescrire (exemple : atropine et antidépresseurs tricycliques dont les effets antimuscariniques ou anticholinergiques s’ajoutent). FGSM 2 2012 Facteurs modifiants l'activité des médicaments 30