Facteurs gntiques impliqus dans la scoliose idiopathique Brice

Facteurs génétiques impliqués dans la scoliose idiopathique Brice Ilharreborde Hôpital Robert Debré Tours, GES 2012

Epidémiologie Incidence plus élevée en cas d’antécédent familial Risque X 5 -6 si relation de premier degré avec AIS Wynne-Davies, Riseborough, Harrington 1968 -1977 Gwenaelle 13 A Marine 10 A Dvora et Hannah, jumelles de 13 A

Epidémiologie Etude de concordance chez les jumeaux 73 -92% monozygotes vs 36% dizygotes Kesling KL Spine 1997, Inoue et al. JBJS 1998 Etude de concordance intrafamiliale Côté et type de courbe identiques dans 66% Sales de Gauzy et al. Spine 2010 Etude généalogique 145 patients en Utah, origine familiale dans 97% 50% des cas = ancêtres communs en GB au XVI siècle Ogilvie et al. Spine 2010

Mode de transmission ? • Autosomique dominant • Lié à L’X • Multifactoriel (allèles prédisposants + facteurs environnementaux) Pathologie génétique complexe, hétérogène Nombreuses interactions entre les gènes et avec l’environnement NH Miller et al. JPO 2011

Mode de transmission ? Pénétrance et expressivité variables Valentin 15 A Emma 14 A Julie 12 A

Approches stratégiques 1) Etude de gènes candidats Positionnels Inversion péricentrique Chr 8 Etude du gène interrompu

Approches stratégiques 1) Etude de gènes candidats 304 AIS + Fonctionnels Recherche de mutations ou analyse de liaison − COL 1 A 1, COL 1 A 2, Elastine, Fibrillin

Approches stratégiques 2) Analyse de liaison Distribution de marqueurs polymorphes (SNP) au sein de familles multiplex = génotypage Cartographie du génôme Outils statistiques +++ “tour du génôme” Projet Hap. Map (UK, USA, Canada, Japon, Chine, Nigeria) Genome Wide Association Studies (GWAS) 1 p. B / 1000

Approches stratégiques 2) Analyse de liaison Identification statistique de loci porteurs de gènes candidats Wise et al. Spine 2000 1 famille Chr 6, 10, 18 Chan et al. Am J Hum Genet 2002 7 familles Han Chr 2, 19 Salehi et al. Hum Genet 2002 1 famille italienne sur 3 générations Chr 17 Miller et al. Spine 2005 202 familles – 1198 patientes Chr X, 6, 9, 16, 17 Merosy B et al. Am J Med Genet A 2010 5 familles de Lenke 4 Chr 6, 10 Sharma et al. Hum Mol Genet 2011 419 familles Chr 3

NH Miller et al. JPO 2011

Intérêt pronostic Identification de 53 marqueurs polymorphes (2192 AIS) Développement et validation du Scoliscore (Axial Biotech-De. Puy) Devenir des courbes <25° chez les enfants immatures ? Risque d’évolution vers une courbe sévère (>45°) Ward et al. Spine 2010 Ogilvie JPO 2011

Patient de 9 -13 A Cobb 10 -25° Caucasien Prélèvement salivaire 2 -3 semaines 2950 dollars Score de 0 -200 En cours pour hispaniques Non validé pour asiatiques / africains Forte Valeur Prédictive Négative

Interprétation Score 0 -50 75% des AIS Risque de progression vers courbure sévère sans trt <1% VPN = 99% Utilité de la surveillance et du traitement ? Diminution des radiations et du stress familial ?

Interprétation Score 51 -179 24% des AIS Risque modéré de progression vers courbure sévère Surveillance clinique et radiologique justifiée

Interprétation Score >180 1% des AIS Haut risque d’évolution vers courbure sévère Pas d’inclusion dans le bras observationnel d’une étude Chirurgie précoce ?

Conclusion: attention aux excès “VBS is an alternative to bracing” www. vertebralstapling. com

Conclusion: imagerie EOS Diminution des doses Facteurs biomécaniques ?

Merci de votre attention Hôpital Robert Debré Université Paris VII

Approches stratégiques 1) Etude de gènes candidats Positionnels inversion Chr 8 dans AIS Inversion péricentrique Chr 8 Etude du gène interrompu Fonctionnels Recherche de mutations ou analyse de liaison + −

NH Miller et al. JPO 2011