Facolt di Scienze Motorie Universit degli Studi di

Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Lezione “Lo sviluppo dei farmaci e la sperimentazione clinica” Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

Identificazione di nuovi composti Ø Modificazione di composti noti per agire su target selezionati Ø Computer aided molecular design Ø Sintesi di estratti di piante Ø Manipolazione biologica Ø Screening di grandi quantità di composti chimici e naturali cercando una certa attività

Lo sviluppo di un farmaco Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa FASE I (soggetti sani, ~20 -80) Richiesta di commercializzazione Studi su animali FASE II (pazienti, ~100 -200) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III (pazienti, ~1000 -3000) Scoperta e selezione delle molecole

“Drug Attrition Rate” Nuove entità chimiche 8, 000 -10, 000 Farmaci che entrano in sviluppo 12 -18 Farmaci che entrano negli studi clinici 6 -9 Farmaci che entrano in commercio 1

Quanto tempo dura la sperimentazione? Test preclinici 4 anni Test clinici fase I 1 anno Test clinici fase II 2 anni Test clinici fase III 3 anni Rev. delle autorità regolatorie 2 anni Tempo totale 12 anni

Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2 -3 anni 1 a FASE 2 a FASE • Caratteristiche farmacodinamiche – Effetto principale – Effetti collaterali – Durata dell’effetto Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione • Tossicità acuta – Variazioni dei parametri vitali – Determinazione DL 50 • Stabilità chimica Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e postnatale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio

Definizione di “Clinical Trial” “Qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone, disegnato per chiarire il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una determinata condizione patologica”

Sperimentazioni cliniche di fase I OBIETTIVI • Tollerabilità nell’uomo • Dati di farmacocinetica • Schema di dosaggio da impiegare nella fase II SOGGETTI • Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) DURATA • 1 -2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II OBIETTIVI • Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti • Individuazione del rapporto dose/effetto SOGGETTI • 100 -200 pazienti DURATA • 1 -2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II La fase II è cruciale nello stabilire se continuare o meno la sperimentazione. Si tratta di capire se il risultato è così modesto (π < π0) da non meritare ulteriori studi o sufficientemente buono (π > π1) da giustificare il passaggio alla fase III. La fase II spesso viene articolata in due stadi (denominati IIa e IIb).

Dropout rate (from the start of clinical development)

Sperimentazioni cliniche di fase III OBIETTIVI • Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione • Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili • Definizione finale del rapporto dose/effetto SOGGETTI • 1000 -3000 pazienti DURATA • 3 -4 anni

Sperimentazioni cliniche di fase III Ø Sperimentazioni non controllate Ø Sperimentazioni controllate non randomizzate • controlli paralleli • controlli storici Ø Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

BIAS Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica

Sperimentazioni non controllate Il farmaco sperimentale viene dato ad una coorte di pazienti, in genere consecutivamente osservati, e si valutano le modificazioni da pre- a post-trattamento Bias Ø Miglioramenti post-trattamento: possono essere spontanei e non dovuti alla terapia Ø La variabilità di decorso delle malattie non consente la distinzione tra beneficio terapeutico e miglioramento spontaneo Ø Le speranze dei pazienti e le aspettative dei medici determinano un bias verso un risultato falso positivo

Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se: • Malattia con decorso esattamente prevedibile • Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali • Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio terapeutico • Assenza di trattamenti alternativi di confronto • Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

Alcuni esempi storici di terapie con effetti “drammatici” ü ü ü ü ü Insulina per il diabete Trasfusioni di sangue per shock emorragici Streptomicina per la meningite tubercolare Neostigmina per la miastenia gravis Tracheostomia per ostruzione trachea Suture per ferite Drenaggio ascessi Anestesia con etere Fototerapia per tubercolosi cutanea Chemioterapia con cisplatino, vinblastina e bleomicina per tumore testicolare Glasziou P et al. BMJ 2007; 334: 349 -51

In altre parole…… Il paracadute riduce il rischio di danni quando ci si lancia da un aereo, tuttavia la sua efficacia non è mai stata provata con un trial clinico controllato randomizzato…… (Smith GCS, Pell JP. BMJ 2003; 327: 1459 -62 e Potts M et al. BMJ 2006; 333: 701 -3)

Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI” In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”. Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali. Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

1948: spartiacque per gli studi clinici (da un editoriale del BMJ, 1998) Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C). Caratteristiche dello studio: Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30) Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi Analisi dei risultati dopo 6 mesi Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche Fino agli anni 30 Trials non controllati Anni 30 -50 Trials controllati non randomizzati Anni 50 -80 Trials controllati randomizzati Anni 80 - Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci (Fase III) Ø Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) L’utilizzo del placebo potrebbe essere preferibile in alcune situazioni ad esempio quando si vogliono chiarire aspetti di safety, ovviamente si deve valutare attentamente l’aspetto etico di privare pazienti del trattamento farmacologico.

Il controllo Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso Trattamento Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti I fase trattamento Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) II fase trattamento

Ø Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo) Ø Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nell’analisi. Ø Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

Sperimentazioni controlli storici (HCTs) ü Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento sperimentale ü Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale ü I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche

Sperimentazioni controlli storici (HCTs): limiti ü Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche ü Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) ØRandomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

Randomizzazione (random = a caso) Ø Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici Ø I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali) Ø La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo Ø Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc. ) Ø L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

E. Van Cutsem et al.

Il paradosso della umpredictability: La randomizzazione nell’assegnazione del trattamento introduce l’imprevedibilità con lo scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici Kunz and Oxman, BMJ, 1998

Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti ü L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Ø Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) ØCecità

La cecità: per vedere bene Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra Triplo cieco: dove anche altre figure coinvolte nello studio (es. radiologi, valutatori, statistici, ecc. ) non conoscono quale trattamento hanno ricevuto i pazienti Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie o con formulazioni diverse tra di loro In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

La cecità: per vedere bene Ø Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento Ø Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Ø Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Ø Cecità Ø Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

Criteri di inclusione ed esclusione I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3 -6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione. Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Ø Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Ø Cecità Ø Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti ØRappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

Popolazione studiata Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione Popolazione Generale Criteri di elegibilità Popolazione studiata Arruolamento Campione studiato

Dimensione del campione ü Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone ü La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio ü Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie ü La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

INFERENZA STATISTICA CAMPIONE POPOLAZIONE La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio

MONDO IRREALE MONDO REALE Sperimentazioni cliniche premarketing Pratica medica quotidiana Ø Numero limitato di pazienti Ø Durata limitata e stabilita Ø Pazienti selezionati Ø Ø Ø Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia

Rappresentatività del campione Ø I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati Ø Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l’intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione Ø Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo sperimentale rispetto a quelli del gruppo di controllo q Studi di superiorità q Studi di non inferiorità

Superiorità/Non inferiorità Esiste un trattamento efficace? NO Trial di superiorità verso placebo SI Trial verso miglior trattamento Trial di superiorità: il nuovo trattamento più efficace del trattamento di controllo Trial di non inferiorità: il nuovo trattamento non meno efficace del trattamento di controllo Il nuovo trattamento dovrebbe avere altri vantaggi: es. più sicuro, meno invasivo, meno costoso, ecc.

Esempi di trial di non inferiorità accettabili Trial Angioplastica+ stent carotide vs chirurgia (Lancet 2006; 368: 1239) Vantaggi del nuovo trattamento Minore invasività Amoxicillina 3 gg vs 8 gg nella polmonite comunitaria (BMJ 2006; 332: 1355) Minore resistenza, minori costi, Ibandronato mensile vs giornaliero (Clin Migliore compliance Ther 2007; 29: 1116) Glargine 1/die vs Lispro 3/die (Lancet 2008; 371: 1073) Migliore tolleranza, minor fastidio

Figure. Possible Scenarios of Observed Treatment Differences for Adverse Outcomes (Harms) in Noninferiority Trials [Piaggio G et al. JAMA 2006; 295: 1152 -60]

Un dibattito acceso

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo sperimentale rispetto a quelli del gruppo di controllo Ø Definizione chiara degli obiettivi (end-point) dello studio e delle relative misure di esito q Obiettivo primario q Obiettivi secondari

End points ü Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali) ü Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio ü Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità) ü Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico)

Esempi di end point surrogati “positivi” con esito clinico “negativo” Trattamento End point surrogato End point clinico riduzione anormalità ECG mortalità Milrinone: insufficienza cardiaca migliore tolleranza esercizio mortalità Na fluoruro: osteoporosi densità minerale ossea incidenza fratture Ibopamide: insufficienza cardiaca miglioramento battito cardiaco mortalità Interferone beta: sclerosi multipla 70% riduzione lesioni nessun effetto sulla cerebrali MRI disabilita Encainide, Flecainide, Moricizina: post-IMA Rothwell PM. Lancet 2005; 365: 82 -93

Figure 1. Reasons for failure of surrogate end points. A. The surrogate is not in the causal pathway of the disease process. B. Of several causal pathways of disease, the intervention affects only the pathway mediated through the surrogate. C. The surrogate is not in the pathway of the intervention's effect or is insensitive to its effect. D. The intervention has mechanisms of action independent of the disease process. Dotted lines = mechanisms of action that might exist. [Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996; 125: 605 -13]

End-point surrogati Gli end-point surrogati possono essere utilizzati nei trial di fase II per verificare se un nuovo trattamento è biologicamente attivo. Nei trial di fase III gli end-point surrogati non dovrebbero mai sostituire i veri esiti clinici, tranne in quei rari casi in cui la loro validità è stata già rigorosamente stabilita.

Esempio di end point surrogato accettabile: l’emoglobina glicata negli studi sul diabete Stratton, I. M et al. BMJ 2000; 321: 405 -412 Copyright © 2000 BMJ Publishing Group Ltd.

Stratton, I. M et al. BMJ 2000; 321: 405 -412 Copyright © 2000 BMJ Publishing Group Ltd.

End-point compositi Gli end-point compositi includono più eventi morbosi aumentando la potenza statistica del trial. Il loro uso è più frequente nei trial cardiovascolari. Esempio di end-point composito: morte + infarto del miocardio + rivascolarizzazione del vaso o territorio bersaglio. Attenzione se eventi maggiori vengono mescolati ad eventi minori. Possono sorgere problemi di interpretazione se gli effetti del trattamento sulla mortalità e sull’end-point composito vanno in senso diverso.

Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in the Management of Acute Coronary Syndromes (es. abciximab, eptifibatide, tirofiban) Freemantle, N. et al. JAMA 2003; 289: 2554 -2559. Copyright restrictions may apply.

Valutazione degli end-points: Metodi obiettivi e rigorosi Cecità

Sempre di più nei trial clinici relativi a terapie croniche viene inserito come obiettivo la qualità della vita

Qualità della vita La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico

La qualità della vita come obiettivo dei trial

Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente d’influenza) Studio americano su 824 maschi ipertesi ü Infrazioni della Legge ü Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno ü Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative ü Problemi con il capoufficio (o equivalente) ü Morte di un amico ü Difficoltà sessuali ü Licenziamento ü Importanti malattie personali ü Morte di un familiare ü Divorzio ü Morte della moglie

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Ø Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”

Analisi dei risultati Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che determina la formazione dei gruppi Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva)

Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base all’intention to treat Randomised controlled trials identified for assessment Journal No of trials No (%) reporting intention to treat BMJ 42 18 (43) JAMA 35 15 (43) Lancet 84 45 (54) N Engl J Med 88 41 (47) Total 249 119 (48)

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Ø Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Ø Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment” ØEticità della sperimentazione ØConsenso informato dei partecipanti

Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘ 800 1892 Il dottor Neisser inietta a prostitute inconsapevoli 1893 del siero di pazienti 1894 affetti da sifilide, infettandole 29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso Ai primi del ‘ 900 il medico russo Smidovich pubblica The confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche Albert Neisser (1855 -1916)

Le tragedie della sperimentazione non etica La sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi Dr. Joseph Mengele (1911 -? ) Josef Mengele fu il dottor-morte, colui che oggi è meglio conosciuto come "l’angelo della morte" o "l'angelo nero di Auschwitz, colui che sterminò migliaia di ebrei, utilizzandoli come cavie umane, in esperimenti indicibili, volti a ricercare il gene per la creazione di quella che, nel delirio nazista, doveva essere la pura razza ariana.

Le tragedie della sperimentazione non etica Lo scandalo del "Tuskegee Syphilis Study“ Per quarant’anni (1932 -1972), il servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti ha condotto un esperimento su 399 agricoltori afroamericani malati di sifilide – per lo più analfabeti residenti di Tuskegee, una delle più povere contee dell'Alabama. Non fu mai detto loro di che malattia stessero soffrendo, furono solamente informati che sarebbero stati curati per “problemi legati al sangue” (“bad blood”). Inoltre, i ricercatori non somministrarono loro alcun trattamento appropriato, al fine di osservare la “naturale evoluzione” della sifilide non trattata; la malattia venne così deliberatamente lasciata degenerare sino all’ultimo stadio. Anche quando fu scoperta la penicillina, nel 1940, questa venne loro negata. Il servizio sanitario Usa difese il merito scientifico dell’esperimento, ma sui relativi effettivi benefici non fu mai fatta chiarezza. Il governo americano pose fine all’esperimento dopo che la vicenda comparve sulla stampa nel 1972, e successivamenti assicurò agli uomini di Tuskegee il trattamento efficace per curare la sifilide. Il 16 maggio 1997 il presidente Clinton porse scuse formali agli ultimi otto sopravvissuti, definendo il programma “profondamente immorale e razzista” (Nd. T).

Le tragedie della sperimentazione non etica Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari) Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

Una brutta storia

La vicenda a cui si ispira il film è avvenuta nel 1996 in Nigeria. Nella città di Kano, nord del Paese, era scoppiata un'epidemia di meningite. Nel momento peggiore si registravano fino a 120 nuovi casi al giorno. Moltissimi erano bambini. Un'equipe di Medici senza frontiere (Msf) era arrivata per aiutare l'ospedale locale a far fronte alla situazione. Ai bambini veniva dato un antibiotico raccomandato dall'organizzazione mondiale della sanità per questi casi. Ma, ad un certo punto, un veloce jet privato aveva scaricato a Kano un'equipe superattrezzata. Erano i medici della Pfizer, grande casa farmaceutica americana, che, saputo quasi per caso dell'epidemia, si erano precipitati con un nuovo prodotto, il Trovan. I medici della Pfizer sapevano di averlo provato, fino a quel momento, su un solo bambino. Il dottor Juan Walterspiel, esperto di malattie infantili della Pfizer, peraltro, era fortemente contrario agli esperimenti sui bambini a Kano e lo aveva anche scritto in una lettera alla società. Che lo licenziò.

I medici si installarono nell'ospedale di Kano, indistinguibili - per la gente - da quelli di Msf. Scelsero 200 bambini. Secondo la Pfizer chiesero ad un'infermiera di spiegare, nella lingua locale, che si trattava di una sperimentazione. E, poiché si trattava di persone analfabete - dicono - il consenso venne dato oralmente. Un genitore affermò poi di aver creduto che i medici fossero di Msf e di aver scoperto solo successivamente, controllando la documentazione, che si trattava di un test. La lettera di approvazione della sperimentazione del comitato etico dell'ospedale sarebbe stata scritta solo un anno dopo i fatti. Dettagli. Per l'esperimento era necessario il gruppo di controllo. A cui veniva dato l'antibiotico classico. Ma, affermano i genitori di trenta bambini che hanno fatto causa alla Pfizer, a questi fu dato un dosaggio più basso. Per dimostrare che il Trovan era più efficace. Ci sono stati undici morti in quell'esperimento. Sei curati col Trovan e cinque del gruppo di controllo.

Ultimo dettaglio: il Trovan fu approvato nel 1997 dalla Food and Drug Administration, massima autorità americana in materia di controllo dei farmaci. Ma il suo uso venne poi fortemente ristretto nel 1999, dopo che una serie di morti per complicanze epatiche furono fatte risalire al Trovan. In Europa il Trovan non è mai entrato in commercio.

Il business dei trial clinici nei paesi in via di sviluppo It is estimated that 20 -30% of global clinical trial activities are being conducted in developing countries. The reason that the business of clinical trials has grown so rapidly, is that it provides the pharmaceutical industry with the necessary underpinning for obtaining a license to market drugs. BBC news, 20 gennaio 2007

Significato etico della sperimentazione • “il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su soggetti umani” • “agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità sugli interessi della scienza e della società” Dichiarazione di Helsinki sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani-1964

Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica Validità scientifica e valore scientifico Bad science = bad ethics La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo Good science non sempre = good ethics

ETICITÀ Non è etico effettuare una sperimentazione mal pianificata o mal eseguita Non è etico condurre una sperimentazione che non si preveda possa portare dei benefici reali alla collettività (etica collettiva) Non è etico non assicurare il miglior trattamento a ciascun paziente (etica individuale) Uno degli aspetti più problematici è quello di assicurare un giusto bilanciamento tra l’etica collettiva e quella individuale

Sperimentazione non “sull’uomo” ma “nell’uomo” e possibilmente “con l’uomo” Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Nelle sperimentazioni su bambini il consenso deve essere dato dai genitori, in altri casi è prevista la figura dell’amministratore di sostegno (Legge 9 gennaio 2004 n. 6) Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)

Informare sempre sui rischi Possibili rischi: • Nuovi farmaci o terapie non sempre sono superiori (o uguali) alle cure già disponibili • Anche se il nuovo trattamento ha dei benefici non è detto che lavori bene in ogni paziente • Ovviamente conosciamo molto meno sulla sicurezza di un nuovo farmaco

Come salvaguardare i diritti dei pazienti? • Consenso informato • Ruolo dei Comitati Etici • Data safety and monitoring boards (DSMBs)

CONSENSO INFORMATO NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO. QUALITA’ DEL CONSENSO, QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE: § COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE § LIBERTA’ DECISIONALE § CAPACITA’ DECISIONALE

CONSENSO INFORMATO LIMITI • ATTO BUROCRATICO • PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE • PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE

Il ruolo dei Comitati Etici

Comitati Etici Gruppo di esperti in vari campi (farmacologia, medicina, legge, bioetica, diritto dei malati, ecc. ) nominati dalle Regioni su proposta delle Aziende Ospedaliere o delle Aziende Sanitarie Locali. Esempio di composizione: CE dell’Azienda Ospedaliera di Verona 2 Farmacologi 1 Farmacista ospedaliero 1 Cardiologo 1 Medico Legale 1 Oncologo 2 Internisti ospedalieri 1 Ematologo 1 Medico Medicina Generale 1 Pediatra di libera scelta 1 Statistico medico 1 Giurista esperto in bioetica 1 Direttore sanitario 1 Caposala 1 Rapp. Ass. volontariato

271 CE

La sperimentazione clinica in Italia: dati del settimo rapporto nazionale, 2008

N. Sperimentazioni Cliniche in Italia dal 2000 al 2007

Andamento nel tempo delle sperimentazioni di fase III in Italia

Sperimentazione farmaci: la storia dell’Elephant Man dopo somministrazione dell’anticorpo monoclonale superagonista Il farmaco sperimentale realizzato dalla società di biotecnologie tedesca Te. Genero era denominato TGN 1412 ed avrebbe dovuto avere come indicazione il trattamento delle malattie immunologiche ( sclerosi multipla, artrite reumatoide, leucemia ). . Il 15 marzo 2006, due comunicati, uno di Te. Genero e l’altro del Northwick Park Hospital a Londra ( dove è avvenuta la sperimentazione ) informavano che i volontari che avevano preso parte alla sperimentazione avevano presentato eventi avversi inaspettati, come ha riportato la società farmaceutica. Negli studi pre-clinici, il farmaco si era dimostrato sicuro.

I Ricercatori avevano arruolato 8 giovani volontari. A 6 di questi giovani era stato somministrato TGN 1412, mentre 2 avevano ricevuto placebo. Subito dopo l’iniezione di TGN 1412 i volontari avevano manifestato gravi effetti collaterali. In uno dei volontari la testa ed il collo si sono ingrossati fino a raggiungere dimensioni 3 volte il normale. Un volontario, Raste Khan di 23 anni, ha descritto la scena che si era presentata poco dopo la somministrazione di TGN 1412. Le persone a cui era stato somministrato il farmaco sperimentale hanno cominciato a strapparsi le camicie, lamentandosi della febbre, ed hanno iniziato a gridare che la loro testa stava per esplodere…era una scena terrificante. Ogni volontario aveva ricevuto 2000 sterline per partecipare alla sperimentazione.

I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

Evidence Based Medicine La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati Livello Tipo di studi 1 Megatrial 2 Meta-analisi 3 Trial Clinici Randomizzati 4 Studi di coorte controllati 5 Studi caso-controllo 6 Serie di casi 7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

Rassegne tradizionali • Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore, perché non sono basate su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una selezione Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi, prevenzione e trattamento) • Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e non verificabile Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.

Studi di coorte e studi caso-controllo Esposizione al farmaco STUDI DI COORTE Reazione avversa Esposizione al farmaco STUDI CASO-CONTROLLO Reazione avversa Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

Tumore polmonare + Fumo - + a b - c d RR= a/(a+b) c/(c+d) OR= a/c b/d = ad bc I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio (OR). In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di confidenza (IC 95%). Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono anche numericamente.

Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1 Studio B, IC contiene 1 Studio A, SIGNIFICATIVO Studio B, NON SIGNIFICATIVO

Revisioni sistematiche e meta-analisi Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsi che la metodologia sia applicata correttamente

Meta-analisi Sequenza di operazioni Definizione dell’obiettivo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial Ricerca dei trial di interesse Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità) Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro Interpretazione che tenga conto delle eventuale eterogeneità inter-trial

Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati

Megatrials • Sempre più frequenti • Dimensione del campione > 1. 000 - > 10. 000 • Multicentrici (>100 - > 1. 000) • Criteri di inclusione larghi • Disegno semplice, registrati solo dati essenziali • End points non equivocabili (es: mortalità) • Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto. Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio) Magnesio nell’infarto miocardico Razionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nell’acqua Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio) Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0. 001) Studio LIMIT-1 su 100 paz. aritmie (1986) Studio LIMIT-2 su 2300 paz. incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)

Il Mega-trial ISIS-4 (1995) 58. 050 pazienti entro 24 ore dall’infarto 29. 000 captopril per 1 mese/placebo 29. 000 nitoderivati per un mese/placebo 20. 000 magnesio solfato IV 24 h/controllo Risultati Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci

Analizzare i numeri -1 Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie considerate e degli eventi misurati Alcune definizioni e formule: Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare

Analizzare i numeri -2 EER= CER= N. eventi nel gruppo sperimentale N. soggetti nel gruppo sperimentale N. eventi nel gruppo di controllo N. soggetti nel gruppo di controllo Riduzione relativa del rischio (RRR)= CER-EER CER Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER 1 NTT per prevenire un evento = ARR

Biostatistical considerations in a trial of a coxib vs placebo. Left, Main findings of the APC trial Right, A 2 x 2 table is used to arrange the data for the calculation of statistical tests of treatment effect E. M. Antman, Circulation 2005; 112: 759 -770

HELSINKI HEART STUDY 2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo a fine studio (5 aa): gemfibrozil: eventi cardiaci morti placebo: eventi cardiaci morti 56 (2, 73%) 45 (2, 19%) 84 (4, 14%) 42 (2, 07%) Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali: § riduzione rischio assoluto: 4, 14 – 2, 73 = 1, 41% § riduzione rischio relativo: 4, 14 – 2, 73 x 100 = 34% 4, 14 § percentuale di pazienti liberi da eventi: 97, 3% G 95, 9% P § numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: 1/(4, 14 – 2, 73) x 100 = 71 § mortalità totale: 2, 19 – 2, 07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato 2, 07

Analizzare i numeri -3 Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del reale nella pratica medica. Studio A: 10. 000 pazienti per gruppo; EER= 0, 1 (10%); CER=0, 2 (20%); RRR= 0, 5 (50%) Studio B: 10. 000 pazienti per gruppo; EER= 0, 01 (1%); CER=0, 02 (2%); RRR= 0, 5 (50%) Studio C: 10. 000 pazienti per gruppo; EER= 0, 001 (0, 1%); CER=0, 002 (0, 2%); RRR= 0, 5 (50%) ARR Studio A: 0, 1 (10%); Studio B: 0, 01 (1%); Studio C: 0, 001 (0, 1%) NNT Studio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti

Il problema dei dati non pubblicati Publication bias Problema dei risultati (negativi) non pubblicati Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni. Negli anni ‘ 80 questi farmaci causarono fra 20. 000 e 70. 000 morti premature negli USA Tonks, BMJ dicembre 1999 Il publication bias si riverbera in modo particolare sulle meta-analisi

Lavori non pubblicati Copyright © 2000 BMJ Publishing Group Ltd. Sutton, A J et al. BMJ 2000; 320: 1574 -1577

SELECTIVE PUBLICATIONS OF 5 SSRI EVIDENCE B(I)ASED MEDICINE IN TOTAL 42 STUDIES • 21 STUDIES SHOW DRUG BETTER THAN PLACEBO • 19 PRIMARY PUBLICATIONS • 21 STUDIES SHOW NEGATIVE RESULTS • 6 PRIMARY PUBLICATIONS Sweedish Drug Regulatory Authority Melander et al. , BMJ 2003

La duplicazione dei dati

Le frodi

Le frodi

Eccesso di risultati favorevoli ai farmaci delle industrie sponsor degli studi Pieters T. BMJ 1998; 317: 1231 -3

Relation Between Industry Sponsorship and Study Outcome in Original Research Studies Bekelman, J. E. et al. JAMA 2003; 289: 454 -465. Copyright restrictions may apply.

Proportion of Trials Significantly Favoring Newer Treatments Over Standard of Care Ridker, P. M et al. JAMA 2006; 295: 2270 -2274. Copyright restrictions may apply.

Possibili fattori alla base dell’eccesso di risultati favorevoli ai farmaci delle industrie sponsor degli studi Ø Scelta di farmaci di controllo “deboli” o del placebo Ø Scelta di end-point surrogati favorevoli Ø Publication bias Lexchin J et al. BMJ 2003; 326: 1167 -70

L’efficacia dei farmaci è un piatto della bilancia. L’altro piatto è rappresentato dalle reazioni avverse