Facolt di Scienze Motorie Universit degli Studi di

Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Lezioni 5 -6: Farmacodinamica Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

Fasi dell’azione farmacologica Somministrazione del farmaco • Disgregazione del composto • Soluzione dei principi attivi Farmaco disponibile per l’assorbimento • Assorbimento • Distribuzione • Escrezione Farmaco disponibile per l’azione I Fase farmaceutica Disponibilità farmaceutica II Fase farmacocinetica Disponibilità biologica Azione sui recettori III Fase farmacodinamica nei tessuti bersaglio Effetto

FARMACODINAMICA Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base alla sede in cui si esplicano, in: AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali; antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche; antiacidi; anestetici locali; ecc. ), non è quindi necessario che il farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine all’azione terapeutica del farmaco) AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco è quindi necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo sanguigno

FARMACODINAMICA In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così ridurre schematicamente a: STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del miocardio) DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici che deprimono le funzioni del SNC) SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina nell’ipotiroidismo) ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)

Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le loro azioni attraverso l’interazione con i RECETTORI Definizione di recettore classico Un recettore può essere definito come una macromolecola a cui si attacca una sostanza endogena (ad esempio un neurotrasmettitore come la dopamina, l’adrenalina, l’acetilcolina, ecc. ) per modificare la funzione della cellula. I recettori possono essere di superficie (situati nella membrana plasmatica) come citoplasmatici o nucleari (situati all’interno della cellula)

BERSAGLI DEI FARMACI: 1. Recettori classici 2. Enzimi 3. Canali ionici Esempi Benzodiazepine, oppioidi Aspirina, digitale Calcio-antagonisti 4. Proteine strutturali Colchicina 5. Acidi nucleici Cisplatino

neurotrasmettitore La comunicazione cellulare neuroormone

Segnali ormonali t

Schema di un farmaco che apre i canali ionici

canali Recettore di membrana 1 TM N 7 TM Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P 2 X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato, AMPAR) Glicina Serotonina (5 HT 3) CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, PRL, EPO Attivina, AMH CHEMIOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH…. )

STEROIDEI aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone 1, 25 -di. OH-colecalciferolo N Recettore nucleare 15 -deoxy. D 12, 14 -prostaglandina J 2 9 -cis-acido retinoico all-trans-acido retinoico (7 -) (20 -) (22 -) (24 -) (27 -)-OH-colesterolo T 3, T 4

Schema semplificato del meccanismo d’azione degli steroidi CELLULA BERSAGLIO Ormone steroideo Nucleo recettore DNA H/R Gln Pro trascrizione Gly Complesso ormone recettore DNA Ormone Domini leganti

Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico Esempio di enzimi bersaglio di farmaci Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima Acido arachidonico

Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio: Bicarbonato Disinfettanti Mannitolo

FARMACODINAMICA Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc. Antagonisti farmacologici!

Recettore H 1 dell’istamina (es. cellule endoteliali) H 1 Antagonista Istamina Recettore H 2 dell’istamina (es. mucosa gastrica) H 2 Antagonista Istamina

recettori (vasi sanguigni) ß 1 recettori (cuore) Adrenalina Alfa agonista (es. clonidina) Antagonista ß-1 (es. atenololo) Adrenalina Agonista ß 1 (es. dobutamina) Antagonista ß (es. propranololo) ß 2 recettori – (bronchi) Antagonista ß (es. propranololo) Adrenalina Agonista ß 2 (es. salbutamolo) Adrenalina

Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore Potenza farmacologica = affinità al recettore Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica) Agonista totale Agonista parziale Secondo messaggero Trasduzione del segnale

R. D. Howland et al. , LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S. p. A Copyright © 2007

Curve dose-risposta Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si raggiunge la stessa risposta con una dose minore

Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C ) Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C

Efficacia e potenza analgesici: oppioidi e FANS Differenze nella potenza Sollievo dal dolore eroina fentanile morfina Differenze nell’efficacia FANS (Aspirina, ibuprofene, celecoxib, ecc. ) Dose farmaco

I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi

Extracellulare Ormone della crescita Dominio extracellulare del recettore del GH =O 3 PO- -OPO 3= Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per cross fosforilazione Intracellulare Recettore dell’Ormone della Crescita

Recettore dell’insulina Recettori superfice cellulare: sub-unità siti di legame dell’insulina Membrana plasmatica sub-unita b con attività tirosin kinasi Fornita da Ann K. Snyder

Attivazione del recettore dell’insulina Insulin binding to subunit regulates b subunit activity Insulina GLUT 4 autophosphorylation of b subunit PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 -PO 4 GLUT 4 tyr kinase activity phosphorylation of other substrates Glucose transporter translocation to plasma membrane activation of phosphoinositide 3 -kinase Fornita da Ann K. Snyder

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G trasduttore bg recettore bg GDP GDP bg GDP bg GTP effettore bg GTP Elementi di Fisiologia – A. A. 2004 -2005 GDP Pi

R. D. Howland et al. , LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S. p. A Copyright © 2007

Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca 2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo

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Re-uptake Dopamina

Blocco re-uptake Cocaina

FARMACODINAMICA ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un recettore impedendo il legame di un agonista (sia esso endogeno che esogeno) ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno effetti opposti rispetto a quest’ultimo. ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono chimicamente con un agonista bloccandone l’azione o favorendone l’eliminazione. Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre sostanze chimiche).

FARMACODINAMICA Alcuni esempi di antagonismi Antagonismo Antagonista Agonista Farmacologico Naloxone Morfina Funzionale Adrenalina Istamina Chimico Protamina Eparina