Facolt di Scienze Motorie Universit degli Studi di

Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Analgesici Oppioidi Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

Ora le somministro qualcosa per calmare il dolore

OPPIO (dal greco opos= succo) Succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver Sonniferum. Utilizzato a scopo sociale e medico da migliaia di anni per la sua capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e per prevenire la diarrea. Contiene più di 20 alcaloidi. Tre di questi possiedono proprietà utili in campo clinico morfina, codeina, papaverina Terminologia: OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dall’oppio

AZIONI FARMACOLOGICHE CENTRALI DEGLI OPPIOIDI • • Analgesia Depressione respiratoria Soppressione della tosse Miosi Nausea e vomito Euforia o disforia Sedazione e sonnolenza Convulsioni

AZIONI FARMACOLOGICHE PERIFERICHE DEGLI OPPIOIDI • Tratto GI: stipsi • Cardiovascolari: vasodilatazione • Cute: orticaria da rilascio di istamina • Tratto urinario: urgenza di urinare e ritenzione • Utero: contrazioni diminuite

USI TERAPEUTICI DEGLI OPPIOIDI • Dolore moderato o severo, in particolare dolore neoplastico o post-chirurgico • Edema polmonare (morfina per alleviare la dispnea= meccanismo non chiaro) • Tosse (destrometorfano, non provoca analgesia nè dipendenza) • Diarrea (esistono vari antidiarroici non oppioidi come alternativa)

Reazioni avverse più frequenti nel setting clinico • Stipsi • Nausea e vomito • Sedazione e sonnolenza • Ritenzione urinaria • Orticaria

Reazioni avverse più gravi tipiche dei tossicodipendenti • Dipendenza (sindrome astinenza) • Disforia allucinazioni • Depressione respiratoria • Miosi (segno patognomico) • Coma e morte da overdose

Recettori degli oppioidi • Classicamente gli oppioidi agiscono sui recettori del SNC denominati mu ( ) kappa ( ) delta ( ) • Tali recettori sono stati anche trovati nei: • neuroni periferici • • cellule immunitarie tessuti infiammati apparato respiratorio tratto GI

RECETTORI PER GLI OPPIOIDI RECETTORI RISPOSTA DOPO ATTIVAZIONE Mu ( ) o MOR Analgesia sopraspinale, spinale , peroferica depressione respiratoria, miosi, sedazione, euforia, ridotta motilità gastrointestinale, bradicardia, dipendenza fisica Kappa ( ) o KOR Analgesia solo spinale, sedazione, effetti psicomimetici, depressione respiratoria (minore rispetto ai recettori mu) Delta ( ) o DOR analgesia (poco chiara nell’uomo), miosi, effetti GI Sono tutti recettori accoppiati alle proteine G

Recettori accoppiati alla Proteina-G

Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca 2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo

OPPIOIDI ENDOGENI Precursore polipeptidico Oppiopeptine Proencefalina Encefaline (metencefalina, leuencefalina) Pro-oppiomelanocortina Endorfine (β-endorfina) Prodinorfina Dinorfine (A, B, α e β-neoendorfine) ? Endomorfine (1 e 2)

Morfina Ø Bassa biodisponibilità per via orale (effetto di primo passaggio epatico), circa 25 -30% dose somministrata Ø Emivita = circa 2 ore Ø Durata d’azione = 4 ore (formulazioni a pronto rilascio), 8 -24 ore (formulazioni a lento rilascio) Ø Massima dose terapeutica giornaliera = non determinata ØVie somministrazione: orale, endovena, epidurale, intratecale ØMetabolismo epatico. Due principali metaboliti = morfina-6 glucuronide (più attivo della morfina), morfina-3 -glucuronide (inattivo) L’eroina (diacetilmorfina) si ottiene dalla morfina attraverso un processo sintetico di acetilazione. L’eroina è molto più liposolubile della morfina. Una volta assunta l’eroina si converte in 6 -monoacetilmorfina (6 MAM) e questa in morfina.

CODEINA Ø Agonista debole, solo 10% dell’effetto analgesico della morfina Ø Agisce prevalentemente dopo trasformazione in morfina, via CYP 2 D 6. Polimorfismi genetici di questo isoenzima (7 -10% caucasici) possono essere alla base della sua inefficacia. Ø Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale 60%) Ø Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza Ø Durata d’azione 4 -6 ore Ø Dose iniziale: 30 -60 mg/4 h Ø Dosaggio massimo: 300 mg/die

Tramadolo Ø Agonista debole dei recettori mu. Inoltre inibisce la Ø Ø captazione di noradrenalina e serotonina. Scarso effetto di primo passaggio epatico (biodisponibilità orale circa 70%) Gli effetti avversi sono rari, debole la capacità di dare dipendenza Emivita = 6 ore Metabolismo epatico via CYP 2 D 6 con formazione anche di un metabolita attivo Ø Dosaggio massimo: 400 mg/die Ø Attenzione alle interazioni con antidepressivi (sindrome serotoninergica)

Fentanil ___________ Agonista μ, 75 -100 volte più potente della morfina La caratteristica di liposolubilità, basso peso molecolare, istocompatibilità sono adatte all’assorbimento dermico. Le concentrazioni plasmatiche con il cerotto raggiungono i livelli efficaci dopo ~13 ore rimanendo costanti nelle successive 72 h r Con febbre elevata le concentrazioni plasmatiche possono risultare 3 volte superiori alle attese. Elevata variabilità individuale nella farmacocinetica.

Fentanil Nel dolore neoplastico gli studi depongono per una sua efficacia ed accettabilità da parte del paziente. Le reazioni avverse del cerotto transdermico di Fantanyl sono quelle tipiche degli oppioidi con minori effetti GI. Gli eventi più frequenti sono: nausea, vomito, stipsi, sonnolenza, confusione mentale, ritenzione urinaria, eritema-edema e prurito nella sede di applicazione Prestare attenzione agli effetti tossici anche dopo la rimozione del cerotto (emivita del cerotto 17 hr) Nella maggior parte dei pazienti il cerotto va sostituito ogni 3 gg La valutazione dell’effetto analgesico massimo va fatta non prima di 24 ore dall’applicazione del cerotto Il cerotto va applicato su cute asciutta, liscia non irritata del tronco facendolo aderire con pressione di almeno 30 secondi

Fentanil • Avvisare il paziente di non esporre la sede di applicazione del cerotto a fonti di calore per evitare assorbimento • Evitare il riutilizzo (anche per abuso) dei cerotti usati • Posto nella terapia del dolore neoplastico: valida alternativa nei pz che non sono in grado di assumere un oppiaceo per via orale o per la rotazione. • Va associato in genere un farmaco per il breaktrough pain • SVANTAGGI: Ølenta comparsa effetto Øvariabilità assorbimento Ødifficoltà del dosaggio individuale Ønecessità di dosi ripetute di naloxone nel caso di gravi effetti tossici

Buprenorfina • Agonista parziale dei recettori mu con effetto tetto. • La sua maggiore potenza rispetto alla morfina (25 -50 volte) ma la minore efficacia non la rendono di prima scelta nel dolore neoplastico. • Non va in ogni caso associata ad agonisti puri • Produce analgesia velocemente anche per il rapido assorbimento per via sublinguale. • Durata d’azione 6 -9 ore. • Eliminazione non influenzata dall’insufficienza renale (utile pertanto in pazienti con tale condizione) • Utilizzata anche per trattare la dipendenza da oppioidi

Metadone • Agonista dei recettori mu con effetti simili a quelli della morfina. • Somministrazione per via orale, assorbimento veloce (già dopo 30 minuti si ritrova in circolo), picco dopo 4 ore • Elevato legame proteico (90%). • Maggiore durata d’azione. • Emivita variabile da 15 a 40 ore. • Esteso metabolismo epatico • Utilizzato, oltre che per l’analgesia nella rotazione degli oppioidi, anche per trattare la dipendenza da oppioidi sia per la sua via di somministrazione (disabituare al “buco”) che per la sindrome d’astinenza meno violenta (anche se più prolungata)

ALCUNI DATI SUL DOLORE NEOPLASTICO DALLA LETTERATURA INTERNAZIONALE 30 -40% dei pazienti affetti da neoplasia presentano dolore al momento della diagnosi 65 -85% dei pazienti con malattia avanzata hanno dolore 85 -95% dei pazienti potrebbe ottenere un adeguato controllo del dolore con una corretta terapia farmacologica

Non trattare il dolore significa: Peggiorare • Funzionalità • Sonno • Funzione cognitiva • Qualità della vita Provocare • Depressione • ↓ socializzazione • ↑ ricorso al sistema sanitario • ↑ spese

IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO IN ITALIA In Italia solo il 10 -15 % dei pazienti che necessiterebbero di un trattamento con oppioidi lo riceve

I PRINCIPALI TIMORI SULL’USO DEGLI OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI! 1. La TOLLERANZA si può affrontare adeguando la dose. La comparsa di tolleranza precoce dipende, nella maggioranza dei casi, dal fatto di partire con dosi troppo basse e di non essere “aggressivi” nella corsa della dose ottimale (titolazione troppo lenta). Bisogna anche saper valutare se la ricomparsa del dolore sia legata a tolleranza o alla progressione della malattia 2. La TOSSICODIPENDENZA è un fenomeno estremamente raro nei pazienti con neoplasia. Non bisogna confondere la comparsa di dipendenza fisica (possibile con terapie protratte nel tempo) con la tossicodipendenza. 3. La SINDROME D’ASTINENZA da dipendenza fisica si può facilmente evitare attraverso la riduzione progressiva del dosaggio degli oppioidi

I PRINCIPALI TIMORI SULL’USO DEGLI OPPIOIDI SONO INGIUSTIFICATI! 4. L’effetto avverso più rilevante degli oppioidi è la STIPSI, che può essere prevenuta. 5. La comparsa di fenomeni di dissociazione della realtà, più frequenti che non l’EUFORIA, non sono di particolare rilevanza. 6. La SONNOLENZA generalmente scompare così come, per molti pazienti, la NAUSEA e il VOMITO dopo il primo periodo di terapia.

Sostanze la cui assunzione è proibita in occasione delle competizioni S 6. Stimolanti S 7. Narcotici Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina S 8. Cannabinoidi S 9. Glucocorticosteroidi

Narcotici (termine non corretto) § Non aumentano la performance ma anzi la deprimono. L’uso tra gli atleti è di tipo voluttuario Vengono utilizzati nello sport anche per consentire l’attività dopo traumi che causano ancora dolore § Non facendo percepire il dolore possono aggravare il trauma esistente