Extendedspectrum betalactamasesESBL nh ngha ESBLExtendedspectrum betalactamases beta lactamases

Extended-spectrum betalactamases(ESBL)

Định nghĩa ESBL(Extended-spectrum beta-lactamases: beta lactamases phổ rộng) là enzymes mà đề kháng hầu hết Kháng sinh betalactam: penicillins, cephalosporins và monobactam(aztreonam)

Beta-Lactamases Beta-lactamases là enzymes mở vòng beta-lactam bất hoạt KS. Beta lactamase đầu tiên ở VK Gr(-) được khám phá vào 1960 s, tại Hy lạp. Có tên TEM từ bệnh nhân (Temoniera). Sau đó tìm ra được TEM-2. 2 enzymes này nhanh chóng lan truyền qua plasmid trong các VK Gr (-): Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, và Neisseria gonorrhoeae.

Extended-spectrum betalactamases (ESBL ) Khi cefotaxim được dùng ở Châu u Klebsiella pneumoniae đề kháng với oxyimino-cephalosporins (Ceftriaxone, Cefotaxime, Ceftazidime, Cefepime) được tìm thấy ở Đức, enzyme chịu trách nhiệm: SHV-2. Sau đó ESBLs với enzyme TEM được tìm thấy ở Pháp năm 1984 và Mỹ năm 1988. Một enzyme khác: CTX-M chuyển kháng thuốc thông qua plassmid.

Thực nghiệm ESBLs kháng oxyimino-beta-lactam, nhưng không kháng cephamycins (Cefoxitin, Cefotetan và cefmetazole) và nhóm carbapenems (imipenem, meropenem, doripenem và ertapenem). Và nhạy với nhóm ức chế beta-lactamase: clavulanate, sulbactam và tazobactam. ESBLs được tìm thấy ở VK Gr(-): Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli và cả Acinetobacter, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella spp.

Yếu Tố Nguy Cơ Nằm viện lâu ngày Nằm ICU kéo dài Catheters động mạch hoặc catheters tĩnh mạch trung tâm Phẩu thuật bụng cấp cứu Ống thông dạ dày hoặc hỗng tràng Sanh non Dùng KS trước Sống ở nơi chăm sóc tập trung (nursing home) Bệnh nặng Thông tiểu Thông khí nhân tạo Lọc thận

Mắc phải VK ở cộng đồng rất hiếm: Yếu tố nguy cơ : Dùng Kháng sinh trước Sử dụng corticosteroids Đặt sonde dạ dày hoặc hỗng tràng Có bệnh nội khoa kết hợp: Đái Tháo Đường, Xơ Gan…

Xét Nghiệm Việc xác định ESBLs dựa trên sự đề kháng với oxyimino -beta-lactam (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone hoặc cefepime) và tính chất bị chất ức chế beta-lactamase (thường là clavulanate) chống đề kháng này. Đặc tính trên không có ở các enzyme khác như: Amp. Ctype beta-lactamases, cũng kháng oxyimino-betalactam, nhưng lại kháng luôn clavulanate và cephamycins (cefoxitin, cefotetan và cefmetazole)

Thử nghiệm phát hiện ESBL

Lý giải kết quả Kháng sinh đồ ESBL và Amp. C lactamase Ceftria Ceftaz Cefotax Cefoxitin Imipenem Bị ức chế bởi clavulanate ESBL R R R S S Có Amp. C R R S Không

Các hạn chế tại phòng xét nghiệm Nhiều phòng xét nghiệm không làm được xét nghiệm phát hiện ESBL Vẫn còn bỏ sót đọc kết quả ESBL Phương pháp E-test chính xác nhưng tốn kém Vẫn đọc kết quả kháng sinh đồ các Cephalosphorin thế hệ 3, 4 dù ESBL (+)

Carbapenems là hiệu quả nhất so với cephalosporins hoặc beta-lactam/ chất ức chế beta-lactamase như là piperacillin-tazobactam Đối với imipenem và meropenem sự chọn lựa được dựa trên độc tính như Meropenem thường dùng trên bn hôn mê và có thai. Meropenem cũng dễ chỉnh liều trên bn suy thận.

Doripenem là carbapenem mới, dữ kiện nghiên cứu chưa nhiều, hiệu quả tương tự meropenem hoặc imipenem Ertapenem hiệu quả tương tự như meropenem hoặc imipenem nhưng tiện lợi hơn với liều dùng một lần trong ngày. Tuy nhiên các dữ kiện này đưa ra dựa trên các nghiên cứu ở bn có bệnh cảnh nhẹ. Lee NY, Lee CC, Huang WH, et al. Carbapenem therapy for bacteremia due to extended-spectrum-βlactamase-producing Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae: implications of ertapenem susceptibility. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 2888.

Cephalosporins Điều trị nhiễm trùng nặng với K. pneumoniae ESBL (+) bằng oxyimino-beta-lactam (cefotaxime, ceftazidime, cetriaxone, hoặc cefepime) là không hiệu quả, ngay cả khi kháng sinh đồ có nhạy. Cefepime có thể hiệu quả trên vi khuẩn ESBL (+) nếu dùng với liều cao 2 g mổi 8 giờ. Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu không khuyến khích lựa chọn Cefepime Zanetti G, Bally F, Greub G, et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3442.

Piperacillin-tazobactam: được thấy là không hiệu quả với các VK ESBL (+). Piperacillin-tazobactam có thể có hiệu quả trên VK ESBL (+) với MIC ≤ 16/4 mcg/m. L và trên bệnh nhiễm trùng tiểu. Một nghiên cứu hồi cứu về nhiễm trùng huyết do VK ESBL (+), cho thấy dùng piperacillin-tazobactam có cùng tỷ lệ tử vong với carbapenems trên các cas nhẹ của nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng đường mật. T/hợp nhiễm trùng nặng không được khuyên dùng Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Retamar P, et al. β-Lactam/β-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis 2012; 54: 167.

Các thuốc khác Các dữ kiện về quinolones và aminoglycosides thì không nhiều: Một nghiên cứu trên nhiễm trùng huyết do K. pneumoniae ESBL (+) có thể nhạy với Ciprofloxacine. Nhưng điều trị với Ciprofloxacine không hiệu quả bằng Carbapenem Endimiani A, Luzzaro F, Perilli M, et al. Bacteremia due to Klebsiella pneumoniae isolates producing the TEM-52 extended-spectrum beta-lactamase: treatment outcome of patients receiving imipenem or ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2004; 38: 243.

Tóm lại ESBLs là men gây đề kháng hầu hết KS beta-lactam, bao gồm: penicillins, cephalosporins, và monobactam(aztreonam) Nó hiện diện ở VK Gr(-): Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Proteus, Pseudomonas và Acinetobacter. . Tạo ra từ gen mới trên Plasmid hay đột biến từ các gen sản xuất beta lactamase kinh điển. Có nhiều chủng ESBLs và có mức độ kháng khác nhau ở từng vùng. Nhưng hầu hết là nhạy với cephamycins hoặc carbapenems và nhóm ức chế beta-lactamase

VK Gr (-) ESBL hiện diện khắp nơi trên thế giới. Thường thấy ở nhiễm trùng bệnh viện, nhưng ngày càng nhiều ở cộng đồng. Yếu tố nguy cơ là dùng KS trước, dùng Corticosteroides, có catheters mạch máu và niệu, nằm ICU lâu ngày. Xác định ESBL dựa trên tính kháng cephalosporinand, nhạy chất ức chế beta-lactamase. Tuy nhiên, mức độ, tính chất của từng chủng là khác nhau

Điều trị tốt nhất là carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem). Đặc biệt là meropenem hoặc imipenem Cefepime có thể hiệu quả trên VK ESBL với liều cao (2 g mỗi 8 giờ). Cephalosporins khác và piperacillintazobactam là không hiệu quả. Thông thường sẽ kháng luôn aminoglycosides và fluoroquinolones.

Các Ca Lâm Sàng

Ca 1 Bn nữ, 80 tuổi, cơ địa Thalassemia, Tăng Huyết áp, Suy Thận mạn. Nhập viện vì sốt. Bc máu , PCT , TPTNT: Bc 500/mm 3, nitrit (+) : Nhiễm trùng huyết từ đường tiết niệu : Ceftriaxon + Quinolon (4 ngày). Sau 4 ngày Bn còn sốt 38 o. C, BC máu , PCT Cấy máu E. coli ESBL (+)

Cấy máu dương: Escherichia coli, ESBL(+) Kháng sinh Nhạy Amikacin Trung gian kháng Amoxicillin+clavulanic acid Ceftazidime Cefoxitin Ciprofloxacin Ceftriaxone Cefepime Imipenem Meropenem Cefoperazone+sulbactam Ticarcillin+Clavulanic acid

Đổi kháng sinh ? Đổi kháng sinh sang Imipenem 1, 5 g/ ngày (theo Ccre) Sau 10 điều trị ngày bn ổn định: Hết sốt, cải thiện tri giác. Bc máu , PCT TPTNT: Bc (-), nitrit (-)

Ca 2 Bn nam, 58 tuổi, chưa rõ ĐTĐ. Nv vì sốt + tiêu chảy BC máu , PCT , Siêu âm bụng: bt, Xquang ngực: bt : Nhiễm trùng huyết từ đường tiêu hóa : Ceftriaxon + Ciprofloxacine Sau 5 ngày điều trị: Bn bớt sốt, hết tiêu chảy, BC máu , PCT Cấy máu Klebsiella pneumoniae ESBL (+)

Cấy máu dương: Klebsiella pneumonia ESBL(+) Kháng sinh Nhạy Trung gian Amikacin Kháng Amoxicillin+clavulanic acid Ceftazidime Cefotaxim Ciprofloxacin Cefepime Meropenem Cefoperazone+sulbactam Ticarcillin+Clavulanic acid

Đổi kháng sinh ? Tiếp tục kháng sinh Ceftri + Cipro Ngày thứ 8 Bn sốt lại, BC máu , PCT. Echo bụng và CT Scan bụng: Ápxe gan # 35 x 42 mm Đổi kháng sinh sang Imipenem + Metronidazole, ổn định sau 7 ngày.

Ca 3 Bn nữ, 57 tuổi, Nv vì sốt, ho BC máu , PCT , XQ phổi: bt, SA bụng: bt, TPTNT: bt : Nhiễm trùng huyết từ đường hô hấp : Ceftriaxon+ Levofloxacine Sau 5 ngày, Bn hết sốt, bớt ho, Bc máu , PCT nhẹ Cấy máu: E coli ESBL(+)

Cấy máu dương: Escherichia coli, ESBL(+) Kháng sinh Nhạy Trung gian kháng Amikacin Amoxicillin+clavulanic acid Ceftazidime Cefoxitin Ciprofloxacin Ceftriaxone Cefepime Imipenem Meropenem Cefoperazone+sulbactam Ticarcillin+Clavulanic acid

Đổi kháng sinh ? CTscan bụng: sỏi niệu quản 2 bên, thận (P) ứ nước độ 3, (T) ứ nước độ 1 : Nhiễm trùng huyết do E. coli ESBL(+)/ sỏi niệu quản Bn không sốt, BC máu: bt, TPTNT: bt Đổi kháng sinh ?

Ý nghĩa của việc phát hiện ESBL Vi khuẩn ESBL(+) là kháng với tất cả các thế hệ Cephalosporin dù kết quả kháng sinh đồ còn nhạy Nguy cơ đề kháng với Fluoroquinolones và Aminoglycosides Giúp bs lâm sàng dễ dàng hơn trong viêc lựa chọn đúng kháng sinh

Hướng dẫn chọn lựa kháng sinh Ceftri, Piper/Tazo, Levoflox, Amikacin Ertape Imipe, Vanco, cefotax, cefope/sulbac Ciproflox merope Linezo ceftazi, cefepim ESBL Không (+ / -) Có thể cđ cho NTT, NTOB, NTHH nhẹ, không nên dùng t/hợp nhiểm khuẩn nặng (? ) Có thể dùng cas nhẹ khi KSĐ nhạy (? ) Có Có thể dùng cas nhẹ khi KSĐ nhạy Có Không

Cám ơn sự theo dõi của quý đồng nghiệp