Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor fragiele X
Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor fragiele X syndroom Josien Levenga
Genetisch materiaal (1) De mens heeft 23 paar chromosomen: - 22 paar normaal - 1 paar geslachtschromosomen ♀: XX ♂: XY Een chromosoom is opgebouwd uit vier verschillende DNAbouwstenen: - Cytosine (C) - Guanine (G) - Thymine (T) - Adenine (A)
Genetisch materiaal (2) Transcriptie: de synthese van een RNAkopie van DNA Translatie Eiwitten zijn verantwoordelijk voor alle processen in een cel
Fragiele X syndroom Kenmerken Verstandelijke handicap = IQ < 70 Macro-orchidisme = grotere testikels Milde gezichtsafwijkingen Gedragsproblemen Epileptische aanvallen Prevalentie Mannen: Vrouwen: 1: 4000 1: 7000 XY XX
(Fragiele) X chromosoom Normaal X chromosoom van een fragiele X patiënt
Het FMR 1 gen CGG-herhaling in het fragiele X mentale retardatie 1 (FMR 1) gen normale situatie 5 -55 CGGs >200 CGGs volledige mutatie
De normale situatie 5 -55 CGGs FMR 1 m. RNA Eiwit: Fragiele X Mentale Retardatie Proteïne (FMRP)
Volledige mutatie: fragiele X syndroom >200 CGGs FMR 1 gen is inactief RNA FMRP De afwezigheid van FMRP in de hersenen is de oorzaak van de verstandelijke handicap in fragiele X patiënten!
neuronen microglia astrocyten oligodendrocyten
Dendritische boom
Spines zijn de contactpunten waar de signalen van andere neuronen binnenkomen spines
Transport van FMRP
GFP-FMRP Cherry
Doelen Onderzoeken van transport van FMRP in neuronen Zijn er behandelingen mogelijk met specifieke medicijnen?
FMRP domeinen Specifieke delen van FMRP hebben verschillende functies vorming van pakketjes (granules) voor het transport
Veranderde vormen van FMRP Normaal Geen vorming van FMRP-pakketjes FMRP opgesloten in de kern
Herstel Normale FMRP +
Therapie Wat zijn de gevolgen van de afwezigheid van FMRP?
Meten effectiviteit medicijn Fragiele X muis veel overeenkomsten met fragiele X patiënten Spine morfologie meten van fragiele X neuronen Gedragstest bij fragiele X muizen
Effect testen van medicijnen op neuronen
Maat van rijpheid Meten van rijpe en onrijpe spines: rijpe spine: onrijpe spines:
Onrijpheid van fragiele X neuronen rijpe spines onrijpe spines
Herstel na behandeling onrijpe spines m. Glu. R 5 antagonisten
Herstel van gedrag In een gedragtest zien we ook een verbetering bij fragiele X muizen na behandeling met m. Glu. R 5 antagonisten
Conclusie Specifieke delen van FMRP zijn belangrijk voor transport in pakketjes Therapeutische mogelijkheden voor fragiele X patiënten lijken hoopgevend
Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor fragiele X syndroom Josien Levenga
- Slides: 26