Excrtion urinaire dAlbumine EUA Microalbuminuries Protinuries dHyperfiltration DCEM

Excrétion urinaire d’Albumine (EUA) « Microalbuminuries » Protéinuries d’Hyperfiltration DCEM Pole SIII P. ZAOUI

« Le » signe de l’anomalie de la barrière de filtration glomérulaire : l’excrétion urinaire d’Albumine ou (Microalbuminurie)

Le glomérule est un filtre. Il laisse passer l’albumine • Hyperpression • Défaut de Maillage

La Microalbuminurie : un prédicteur o o o o o de l’atteinte rénale du D 1 du risque cardio-vasculaire (et rénal) du D 2 de la microangiopathie (rétine) de l’atteinte glomérulaire ultra-structurale de la dysfonction ventriculaire gauche de la dysfonction endothéliale généralisée de la dyslipidémie [ apo. B, HDL, Lp(a)] de l’élévation de la PA (nocturne) de l’insulino-résistance associé à : prorénine, petite taille, tabagisme

Epidémiologie du risque rénal Paramètre Diab 1 Diab 2 Prévalence Microalb 13 (9 -20) 25 (13 -27) Prévalence Protéinurie 15 (8 -22) 14 (5 -48) Incidence ND 1. 2 (0 -3) 1. 5 (1 -2) Incidence cumulée ND 31 (28 -34) 28 (25 -31) (%) (% macro/an) (% macro/25 ans)

Evolutivité « Normo » « Micro » « Macro » < 20 30 – 300 > 300 mg/24 h intervention régression rémission rechute Temps Semaines ou années

Dépistage biologique ciblé Examen spécifique (immuno assay /turbidimétrie) n Coût faible > protéinurie n Standardisation (taux mg/l vs débit mg/24 h ou mg/min) n Fenêtre de dépistage (avant positivité bandelette / dosage protéinurie) n Critère thérapeutique et de suivi quantitatif n

Recherche d’une protéinurie pathologique n examen clinique (bandelette > 0. 3 g/l) quantification (laboratoire) : recueil ! dosage pondéral ( = g / 24 h – mg/µmol créatinine) n aspect qualitatif : EPU (ch. légères / sélectivité) & microalbuminurie (IEA) [5 – 30 mg/l] n n Albumine = 50 -70% des protéines filtrées (transporteurs du cholestérol, des hormones, protéines de la coagulation…. )

Evolution conventionnelle de la néphropathie dans le diabète type 2 Diabète type 2 Microalbuminurie • 30 à 300 mg / j • Fonction rénale normale Protéinurie > 300 mg / 24 h clairance créatinine (IRC*) • Anomalies fonctionnelles réversibles (microangiopathie) Anomalies structurelles irréversibles IRT** Décès cardiovasculaire 0 3 Diagnostic du diabète 7 10 15 Années * IRC : Insuffisance Rénale Chronique **IRT: Insuffisance Rénale Terminale

Schéma évolutif de l’atteinte rénale du diabète de type 2 (1) Détection du diabète Diabète clinique de type 2 Atteintes fonctionnelles * Atteintes structurelles † Augmentation PA Micro-albuminurie * Taille du rein , DFG° à court terme , DFG à long terme . † Epaississement MBG°° , expansion mésangiale , lésions microvasculaires +/-. Protéinurie Augmentation créatininémie IR Stade terminal Risque de décès cardiovasculaire 2 Glomérulaire 7 ° DFG : Débit de Filtration °° MBG : Membrane Basale Glomérulaire 15 25 (1) Cordonnier D. et col. Néphropathies diabétiques. Editions Techniques. Encycl. Méd. Chir, Néphrologie-Urologie, 18 -066 -P-10, Endocrinologie-Nutrition, 10 -366 -M-10, 1994, 11 p. 30 Années

HTA et diabète de type 2 : des hypertendus à haut risque rénal Incidence de l’IRT* pour cause de diabète en Europe Nombre de patients * IRT : Insuffisance Rénale Terminale Raine 11/1/2020 8: 33: 55 PM AEG. Diabetologia 1993; 36: 1099 -1104. Années 11

Protéinurie : marqueur prédictif d’évènements cardiovasculaires chez le diabétique de type 2 A: U-Prot < 150 mg/l p < 0. 001 0. 9 A B 0. 8 0. 7 C 0. 6 0. 5 0 0 10 30 50 70 C: U-Prot > 300 mg/l 40 90 Mois Incidence (%) 1 Courbes de survie mortalité CV B: U-Prot 150– 300 mg/l 30 20 10 0 AVC (p < 0. 001) U - Prot = Concentration de protéines urinaires Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: 2033 -39 Évènements coronaires

HTA + v Surpoids / obésité androïde v Intolérance hydrates de carbone v Dyslipidémie v Hyperinsulinisme / insulino-résistance

malbuminurie et Morbidité CV du D 2 58% 30% 44 17 21 UAE (mg/24 h) 155/87 164/91 169/90 Neil & Hawkins, Diabetes Care 1993 PAS/PAD (mm Hg)

m. ALB et HTA : paramètres de survenue d’évènements CV Ljungman, Am J Hypertens 1996 0 évènements CV (n=101) Moy m. Alb (mg/24 h) 22. 5 + 51 > 1 évènements CV (n=19) 119. 9 + 228 Med m. Alb (mg/24 h) 27 164 % pts < 30 mg/24 h (n) 90. 1% (91) 68. 4% (13) % 30 -300 mg/24 h (n) 7. 9% (8) 15. 8% (3) % > 300 mg/24 h (n) 2. 0% (2) 15. 8% (3) PAS PAD mm Hg 147/93 159/100 % PAD > 95 mm Hg 56. 4% (57) 63. 2% (12) Chaque mm Hg et chaque mg Alb comptent

Facteurs favorisant le risque de néphropathie dans le diabète de type 2 Glomérulosclérose diabétique + • Hypertension • Age • Athérosclérose = Sclérose rénale • Lésions ischémiques • Obésité • Tabagisme Ruggementi P. NDT 2000; 15: 1900 -2

Facteurs aggravant les néphropathies diabétiques ñ Contrôle glycémique insuffisant (insulino-résistance) ñ PA élevée ñ Albuminurie ou protéinurie ñ Tabagisme ñ Consommation élevée de sel ñ Hyperlipidémie

Contrôle glycémique insuffisant

Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation Paola Fioretto, M. D. , Ph. D. , Michael W. Steffes, M. D. , Ph. D. , David E. R. Sutherland, M. D. , Ph. D. , Frederick C. Goetz, M. D. , and Michael Mauer, M. D. Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 33 -Year. Old Woman with Type 1 Diabetes of 17 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x 120). A = Baseline B = 5 years after Tx C = 10 years after Tx Photomicrographs of Renal-Biopsy Specimens Obtained before and after Pancreas Transplantation from a 31 Year-Old Woman with Type 1 Diabetes of 27 Years' Duration at the Time of Transplantation (Periodic Acid–Schiff, x 120).

Réversibilité des lésions de néphropathie diabétique après transplantation pancréatique Glom Membrane basale Tub Mesangium Thickness of the Glomerular Basement Membrane, Thickness of the Tubular Basement Membrane, Mesangial Fractional Volume, and Mesangial. Matrix Fractional Volume at Base Line and 5 and 10 Years after Pancreas Transplantation. The mesangial fractional volume is the proportion of the glomerulus occupied by the mesangium; the mesangialmatrix fractional volume is the proportion of the glomerulus occupied by mesangial matrix. The shaded areas represent the normal ranges obtained in the 66 age- and sex-matched normal controls (means ± 2 SD). Data for individual patients are connected by lines. Fioretto P. N Engl J Med 1998; 339: 69

Contrôle intensif du glucose UK Prospective Study Group (UKPDS) Conventionnel Hb. A 1 c (%) 9 Intensif 8 7 6 0 3 ans 6 ans 9 ans 12 ans 15 ans Moyenne Hb. A 1 c : - Intensif : 7 % - Conventionnel : 7, 9 % Lancet 1998; 352: 837 -53

Résultats du contrôle glycémique intensifié (UKPDS) ï Risque d’évènements liés au diabète : ï RR = -12 %, p < 0, 029 ï Risque d’atteinte micro-vasculaire : ï RR = -25 %, p < 0, 001 ï Risque d’atteinte macro-vasculaire : ï pas de diminution ï Recommandation : • L’objectif thérapeutique doit être une valeur de 7 % d’Hb. A 1 c pour la plupart des patients

Risque Relatif d’albuminurie élévée et de micro-albuminurie lié au tabagisme RR d’albuminurie élevée RR de micro-albuminurie Global Ajustement sexe et âge Global Ajustement sexe at âge Non fumeurs 1. 00 Fumeurs actuels 1. 35 1. 31 1. 71 1. 65 20 cigarettes/j 1. 24 1. 20 1. 66 1. 58 >20 cigarettes/j 1. 88 1. 87 1. 89 1. 96 Ancien fumeurs 1. 37 1. 10* 1. 85 1. 27 * = non significatif Pinto Sietsma. Ann Intern Med 2000; 133: 585 -91

Comment dépister une insuffisance rénale? : La formule de Cockcroft Estimation de la clairance de la créatinine : (140 - âge) x Poids (kg) x K créatininémie (µmol/l) • K = 1, 25 pour l'homme et 1 pour la femme • Si créatininémie en mg/l, multiplier le chiffre par 8, 85 pour l'obtenir en mol/l puis appliquer la formule

Les différents stades de maladie et d’altération de la fonction rénale ANAES 2002 Créatinine (µmol/l) Clairance de la créatinine (ml / min) Maladies rénales 110 - 150 > 60 Modérée 150 - 300 30 - 59 Sévère 300 - 600 29 Terminale > 600 chroniques* < 15 ou indication d’un traitement de supléance (dialyse ou transplantation) *Anomalies rénales biologiques (microalbuminurie ou protéinurie) et/ou histologiques et/ou morphologiques.

Recours n Avis du néphrologue : - souhaitable dès que le malade est porteur d’une maladie rénale chronique - nécessaire dès que la clairance de la créatinine est < 60 ml/min

Albuminurie et/ou Protéinurie Définitions & normes : 24 h Échantillon d'urine Recueil sur 4 h (mg / 24 h) (µg / mg créatinine) (spot) Albuminurie normale < 30 < 20 Microalbuminurie 30 - 300 20 - 200 Protéinurie > 300 > 200 (µg / min) D’après : « Prise en charge des patients adultes atteints d'hypertension artérielle essentielle » . Recommandations cliniques et données économiques. ANAES. Avril 2000.

En pratique : MICROALBUMINURIE • Sur les urines du matin (2ème miction) • En dehors d'une infection urinaire • Si positive, nécessité d'une confirmation à 2 reprises

Comment dépister l ’atteinte rénale précoce ? Bilan annuel Recherche d'une protéinurie (bandelette urinaire) Positive Négative ou douteuse Quantification (protéinurie des 24 h) Mesure microalbuminurie Suivi du patient diabétique de type 2 à l'exclusion du suivi des complications. Recommandations ANAES. Janv 1999.

Au total : dépistage de l ’atteinte rénale n Evaluation de la fonction rénale Calcul de la clairance de la créatinine (Cockroft) u n Dépistage systématique de la protéinurie par bandelette n Recherche au moins annuelle de la microalbuminurie

Objectifs du Traitement Antihypertenseur n Efficacité démontrée sur la PA Protection cardiovasculaire et rénale u n Blocage du Système Rénine- Angiotensine u Protection des organes cibles

Conclusion : Prise en charge du patient hypertendu diabétique de type 2 n Prévention de l’atteinte rénale : le plus tôt possible u Evaluation simple de la fonction rénale / Formule de Cockroft u Dépistage indispensable de la microalbuminurie n Traitement antihypertenseur adapté u Importance du contrôle tensionnel u Blocage angio 2 fait partie du cocktail antihypertensif

Evolution de l’atteinte rénale chez les hypertendus diabétiques de type 2 MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE IRT* Stade précoce Stade évolué Stade terminal IRMA 2 IDNT * IRT : Insuffisance Rénale Terminale

Study of the effects of IRbesartan on Micro-Albuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes MICRO-ALBUMINURIE PROTÉINURIE IRT IRMA 2

IRMA 2 Objectif n Déterminer si un sartan (ARA 2) peut prévenir ou ralentir la progression de la micro-albuminurie vers la néphropathie avérée chez des patients hypertendus diabétiques de type 2 au stade initial de l’atteinte rénale Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Critères de jugement Critère principal: u Apparition d’une protéinurie avérée (EUA > 300 mg/j) ou augmentation d’au moins 30% par rapport à la valeur initiale n Critères secondaires: u Modification du taux d’excrétion urinaire d’albumine u Retour à une normo-albuminurie (EUA < 30 mg/j) u Modification de la clairance de la créatinine n Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Caractéristiques des patients à l’inclusion * irbésartan 150 mg irbésartan 300 mg contrôle N 195 194 201 Age (ans) 58 57 58 Hommes (%) 66 71 69 Caucasiens (%) 97 96 98 29. 9 30. 0 30. 3 Ancienneté du diabète (ans) 9. 5 9. 2 10. 4 Rétinopathie** (%) 45 36 45 Fumeurs (%) 52 58. 5 59 Antécédents CV (%) 30 26 23 IMC (kg/m 2) * Valeurs moyennes, les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives ** Les données n’étaient pas disponibles pour 2 patients du groupe contrôle, 4 dans le groupe irbesartan 150 mg/j, et 4 dans le groupe irbesartan 300 mg/j Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Caractéristiques des patients à l’inclusion * irbésartan 150 mg irbésartan 300 mg contrôle 7. 3 7. 1 153/90 153/91 153/90 EUA (µg/min) 58. 3 53. 4 54. 8 Créatininémie (mg/dl) Homme Femme 1. 1 0. 9 1. 1 1. 0 1. 1 0. 9 110 108 109 TG (mg/dl) 184. 1 187. 3 168. 5 CT (mg/dl) 227. 4 222. 2 223. 2 Hb. A 1 c (%) PA (mm. Hg) Clairance de la créatinine (ml/min/1. 73 m² ) * valeurs moyennes, les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Schéma de l’étude n 590 patients hypertendus, diabétiques de type 2, micro- albuminurie (taux d’excrétion urinaire d’albumine EUA= 30 -300 mg/jour) et fonction rénale normale (créatininémie 1, 5 mg/dl (H) et < 1, 1 mg/dl (F)) Sélection / Inclusion Randomisation Traitement en double aveugle Groupe contrôle * irbésartan 150 mg * < 3 semaines irbésartan 300 mg * Suivi : 2 ans * Un traitement antihypertenseur (excluant IEC, ARA II et Dihydropyridines) pouvait être associé à tous les groupes si nécessaire pour atteindre l’ojectif tensionnel prédéfini ( 135 / 85 mm Hg) L’analyse statistique a été réalisée en intention de traiter pour l’ensemble des critères Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Réponse tensionnelle Valeurs moyennes de PA sur 24 mois (mm Hg) PAS PAD PA moyenne Contrôle # (a) Irbesartan 150 mg/j # (b) Irbesartan 300 mg/j # (c) 144 ## 83 103 ### 143 83 103 141 83 102 (a) A la randomisation: PAS / PAD = 153 15 / 90 9 mm. Hg (n = 201) (b) A la randomisation: PAS / PAD = 153 14 / 90 9 mm. Hg (n = 195) (c) A la randomisation: PAS / PAD = 153 14 / 91 10 mm. Hg (n = 194) Objectif tensionnel 135 / 85 mm. Hg. Autres traitements antihypertenseurs associés, sauf IEC, ARA II et dihydropyridines ## p = 0, 004 pour la PAS dans les groupes APROVEL™ # combinés vs groupe Contrôle # ### p = 0, 005 pour la PA moyenne entre le groupe APROVEL™ 300 mg/j # et le groupe Contrôle # # Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 : Critère principal Apparition d’une protéinurie avérée Contrôle 20 irbésartan 150 mg/j 15 Incidence néphropathie diabétique 10 (%) irbésartan 300 mg/j RRR -39 % P = 0. 08 RR -70 % P < 0. 001 5 0 0 3 6 12 18 Suivi (mois) Courbes actuarielles de Kaplan-Meier Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878 22 24

IRMA 2 : Critère principal Développement d’une protéinurie avérée 18 16 14. 9 14 Patients ayant 12 atteint le critère 10 principal 8 (%) 6 9. 7 5. 2 4 2 0 contrôle (n=201) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) irbésartan

IRMA 2: Critères secondaires • Réduction significative de l’albuminurie dans les groupes irbesartan Variation de l’albuminurie sur 24 mois (%) (a) Contrôle - 2 % Irbesartan 150 mg/j - 24 % (IC 95 % 19 -29 %) Irbesartan 300 mg/j - 38 % (IC 95 % 32 -40 %) (IC 95 % -7 à 5 %) (a) p < 0, 001 entre le groupe contrôle et les groupes irbesartan combinés. La réduction du taux d ’albuminurie était significativement plus faible dans le groupe irbesartan 150 mg/j que dans le groupe irbesartan 300 mg/j (p < 0, 001) • Evolution comparable de la clairance de la créatinine entre les 3 groupes Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 : Critères secondaires : Normalisation du taux d’EUA* ( taux d’excrétion urinaire d’albumine) 45 P = 0. 006 40 34 35 Patients Normalisés (%) 30 25 21 24 20 15 10 5 0 contrôle (n=201) * Retour à EUA < 30 mg/j à 24 mois Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) irbésartan

IRMA 2 Données complémentaires Maintien de l’hémoglobine glyquée u Une évolution comparable de l’Hb. A 1 c dans les 3 groupes u En 2 ans de traitement : t 0, 4 % Hb. A 1 c dans les groupes irbésartan 150 -300 mg t 0, 3 % Hb. A 1 c dans le groupe contrôle n Distribution des traitements antidiabétiques oraux, anti-agrégants et hypolipémiants comparable entre les groupes irbésartan 150 -300 mg et le groupe contrôle (NS) n Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

IRMA 2 Tolérance Significativement moins d’évènements indésirables sévères dans les groupes irbesartan 150 -300 mg (15. 4%) que dans le groupe contrôle (22. 8%), p=0. 02 (1) Effets indésirables plus fréquents : vertiges, vertiges orthostatiques, hypotensions orthostatiques, hyperkaliémie (2) (1) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878 (2) Pour plus de renseignements sur les effets indésirables, se référer au RCP

IRMA 2 Résumé n Un sartan est néphroprotecteur, au-delà de son action antihypertensive, à la dose d’entretien de 300 mg/j u 70% de réduction du risque d’évolution de la micro-albuminurie vers la néphropathie diabétique avérée u Retour à une normo-albuminurie chez un patient sur 3 avec irbésartan 300 mg n Bonne tolérance Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870 -878

Suivi d'un diabétique de type 2 stable TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Interrogatoire • Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques ) • Observance du traitement • Autosurveillance glycémique (si prescrite) • Problèmes psychosociaux • • Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques ) Observance du traitement Autosurveillance glycémique (si prescrite) Problèmes psychosociaux Tabagisme ? Évaluation de la prise en charge de sa maladie par le patient Symptômes de complications cardiovasculaires ou neurologiques • Pour les femmes en âge de procréer : contraception ? désir d'enfant ? D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications » . Recommandations ANAES. Mars 2000.

Suivi d'un diabétique de type 2 stable TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Examen clinique • Poids Examen clinique complet et en particulier : • Examen des pieds • Tension artérielle • Réflexes ostéotendineux • Examen des pieds • Palpation des pouls • Recherche de souffles abdominaux, fémoraux et carotidiens • Recherche d'une hypotension orthostatique • Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications » . Recommandations ANAES. Mars 2000.

Suivi d'un diabétique de type 2 stable TOUS LES 3 - 4 MOIS UNE FOIS PAR AN Examens paracliniques • Hb. A 1 c • ECG de repos • Bilan lipidique à jeun : LDL, HDL, cholestérol total et triglycérides • Créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft • Recherche d'une protéinurie sur les urines du matin (2ème miction) en dehors d'une infection urinaire (Si positive, quantification ; si négative ou douteuse, recherche d'une microalbuminurie) • Examen ophtalmologique D’après : « Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications » . Recommandations ANAES. Mars 2000.

QUELS OBJECTIFS TENSIONNELS(1)? Sujet hypertendu < 140/90 En cas de diabète associé mm. Hg < 140/80 En cas d ’insuffisance rénale associée mm. Hg < 130/85 mm. Hg En cas d ’insuffisance rénale associée si la protéinurie est supérieure à 1 g/24 heures < 125/75 (1) ANAES. Prise en charge des patients adultes atteints d ’hypertension artérielle essentielle (Avril 2000). mm. Hg

Synthèse : Place de la Microalbuminurie Prévention Secondaire n Niveau de preuve dans le D 1/D 2 n Niveau de PA et microalb-cibles (50%? ) n Intérêt dans l’HTA n Autres Néphropathies (GNC, HTAG…) et IRC n Surveillance des IRC non protéinuriques ? n Polychimiothérapie antihypertensive et métabolique n