Evidncias para utilizao dos novos anticoagulantes Celso Arrais

Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto Disciplina de Hematologia - UNIFESP Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia

TROMBOEMBOLISMO VENOSO – Complicação frequente e potencialmente grave – Localização TVP MMII TEP TVP MMSS TV CEREBRAL INTRA-ABDOMINAIS

TEV é a principal causa de morte no mundo >500. 000 mortes/ano 1 300. 000 mortes/ano 2 Mundo ~3 milhões de mortes por ano 1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007; 98: 756– 764; 2. Heit JA et al. Blood 2005; 106: Abstract 910

TROMBOEMBOLISMO VENOSO – Complicações potencialmente graves/fatais SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA EMBOLIA PULMONAR MACIÇA

TROMBOEMBOLISMO VENOSO Incidência: 1 -3: 1. 000 AUMENTA COM A IDADE Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005; : 1 -12.

Evolução dos anticoagulantes 2002 1980 s 1930 s Heparina 1940 s Antagonistas Da Vitamin K LMWH 1990 s Inibidores diretos de trombina 2004 Inibidor direto de trombina Inibidor Indireto do Xa via oral 2008 Inibidor direto do Xa oral Xa IIa ATIII (Xa) ATIII (Xa + IIa) II, VII, IX, X (Protein C, S) ATIII (Xa > IIa) *dabigatran 2008 IIa

Novos anticoagulantes Anti-FXa Anti-Flla (anti-thrombin) • Rivaroxaban (o) • Dabigatran (o) • Apixaban (o) • Odiparcil (o) • Edoxaban (o) • Flovagatran (p) • Otamixaban (p) • Pegmusirudin (p) • LY-517717 (o) • Peg-hirudin (p) • DX-9065 a (p) • Desirudin (p) • Betrixiban (o) • TK-442 (o) O: Oral, P: Parenteral

Macrófago Fibroblasto FT TNF- /IL-1 VIIa

Macrófago VIIa VII Fibroblasto VIIa FT

Macrófago VIIa Fibroblasto VIIa VII IIa FT

INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA II VIIa Xa X FT Va Célula com expressão de FT FT IIa

EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA VIIIa II VIIa Xa X FT Va v. WF IIa v. WF Célula com expressão de FT FT VIII V V Va Plaqueta

AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA XI II VIIa Xa X FT Va IIa IX IIa X II Célula com expressão de FT Xa Va IXa VIIIa FT VIIa X PLAQUETA ATIVADA XIa

Novos Anticoagulantes TF VIIa INICIAÇÃO IX X Legenda Fator Inativo PROPAGAÇÃO= Fase de geração de trombina Complexo Protrombinase Xa Rivaroxabana, Apixabana, Edoxabana Fibrinogenio FORMAÇÃO DO COÁGULO IXa Va II Fator Ativo Protrombina Transformação Catálise IIa Trombina Fibrina Dabigatrana

Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

Comparação dos novos ACOs com a varfarina Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Food effect Yes No Drug interactions Yes++ Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012 0 a 7 dias Inicial Parenteral * 7 dias a 3 meses Long Term 3 meses indefinido Extendida VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana * LMWH, Fondaparinux, UFH

Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes Parâmetro Alvo Biodisponibilidade oral Dosagem/Administração Meia-vida (h) Cmax (h) Monitorização rotineira Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Trombina Fator Xa 6. 5% 80– 100% ~66% 50% Fixa, 2 x/dia Fixa, 1 x/dia 8– 13 9– 11 12– 14 5– 9 (jovens) 11– 13 (idosos) ~6 2– 4 1– 3 1– 2 Não Não da coagulação Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: 41– 57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007; 5(Suppl 2): P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005; 78: 412– 421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010; 159: 331– 339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: 743– 753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010; 159: 340– 347. e 1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160: 635– 641. e 2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005; 45: 555– 563; Dabigatran PI; Eliquis Sm. Pc; Pradaxa Sm. Pc; Xarelto PI

Rivaroxaban Xarelto TEP agudo sintomatico Estudo EINSTEIN PE com ou sem. TVP sintomático Rivaroxabana 15 mg 2 x/d N = 1731 N = 4845 R Dia 1 Rivaroxabana 20 mg/d Dia 21 N = 1718 Enoxaparina (1. 0 mg/kg) 2 x/d por pelo menos 5 dias, Período de observaçao de 30 dias Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses + AVK ( alvo RNI 2. 5, variando entre 2 e 3) N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

Taxa cumulativa de eventos (%) Tempo para o primeiro evento 3, 0 p=0. 57 para superioridade 2, 5 HR=1. 12; p<0. 0026 (não inferioridade) 2, 0 Rivaroxabana N=2419 1, 5 1, 0 Enoxaparina/AVK N=2413 0, 5 0, 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo para evento (dias) N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

Sangramento clinicamente relevante Taxa cumulativa de eventos (%) HR: 0. 90 (0. 76– 1. 07) p=0. 23 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Enoxaparina/AVK N=2405 Rivaroxabana N=2412 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo para o evento (dias N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

Sangramento maior Rivaroxabana (N=2412) Sangramento maior* Fatal Retroperitoneal Intracraniano Órgão crítico Intracraniano Retroperitoneal Intraocular Pericárdico Intra-articular Adrenal Retal/pulmonar/abdominal Queda na hemoglobina 2 g/dl e/ou transfusão 2 unidades *Some patients had >1 event Safety population Enoxaparina/AVK (N=2405) n (%) 26 (1. 1) 52 (2. 2) 2 0 2 6 1 1 2 0 0 1 1 (<0. 1) (1. 1) (0. 4) (0. 3) (<0. 1) (0. 1) (<0. 1) 3 1 2 26 10 7 2 2 3 0 2 18 (0. 7) 26 (1. 1) (<0. 1) (0. 2) (<0. 1) HR (95% CI) p-value 0. 49 (0. 31– 0. 80) p=0. 0032 (<0. 1) N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

Sangramento Maior Taxa cumulativa de eventos (%) HR: 0. 49 (0. 31– 0. 80) p=0. 0032 3. 0 2. 5 Enoxaparina/AVK N=2405 2. 0 1. 5 1. 0 Rivaroxabana N=2412 0. 5 0. 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo para eventos (dias)) N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

População frágil Rivaroxabana TEV recorrente Sangramento maior Sangramento clinicamente relevante Enoxaparina/AVK HR 95% CI (3, 6) 0, 75 (0, 37– 1, 52) 24/476 (5, 0) 0, 26 (0, 11– 0, 61) 80/476 (16, 8) 0, 72 (0, 52– 0, 99) n (%) 14/510 (2, 8) 17/477 7/508 (1, 4) 64/508 (12, 6) *Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

EINSTEIN TVP e EP: Conclusões TEV Sintomático (TVP ou EP) Rivaroxabana 15 mg 2 x/d por 3 semanas Seguida por Rivaroxabana 20 mg 1 x/d Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVK Segurança : Achados Similares Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EP Sem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer 27 N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14): 1287 -97.

Rivaroxabana: Interações • Inibidores fortes da CYP 3 A 4 e P- • Indutores fortes da CYP 3 A 4 gp ●Cetoconazol ●Itraconazol ●Voriconazol ●Posaconazol ●Ritonavir Contra indicada em uso associado: Anti-micóticos azólicos sistêmicos Inibidores de protease ●Fenitoina ●Rifampicina ●Carbamazepina ●Fenobarbital Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana. Utilizar com cautela

Rivaroxabana e Laboratório ®Potencial utilidade Tempo de Protrombina Anti fator -Xa ®Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais ®Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio ®Baixa sensibilidade para pequenas concentrações Lindhoff-Last et al, 2010 ®Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a variabilidade de resultados) TTPa ®Esses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)

Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban (2. 5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo • Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano. • 2486 pacientes randomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8): 699 -708.

Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban (2. 5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo • Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano. • 2486 pacientes randomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8): 699 -708.

Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban (2. 5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo • Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano. • 2486 pacientes randomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8): 699 -708.

Apixaban Eliquis • Estudo AMPLIFY: Apixaban (2. 5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo • Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano. • 2486 pacientes randomizados N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8): 699 -708.

Dabigatran Pradaxa • Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral • Dabigatran VO 150 mg 12/12 h vs varfarina (INR 2. 0 -3. 0) • 2539 pacientes P<0. 0001 para não inferioridade N Engl J Med. 2009 Dec 10; 361(24): 2342 -52.

Dabigatran Pradaxa • Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação parenteral • Dabigatran VO 150 mg 12/12 h vs varfarina (INR 2. 0 -3. 0) • 2539 pacientes P<0. 0001 N Engl J Med. 2009 Dec 10; 361(24): 2342 -52.

Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA • 150 mg 12/12 h • 150 mg se Cr. Cl >30 m. L / min • 75 mg se Cr. Cl 15 -30 m. L / min

Dabigatran: Laboratório • Monitoração vs. alterações de exames • TP TTPa • Sem linearidade • Não validado para uso • TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível • anti-FIIa cromogênico • Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador • Ainda não aprovado para uso

Hemoclot Assay for Dabigatran Calibration Curve Hemoclot thrombin clotting time [s] 250 200 150 100 Linear fit (30. 85 +0. 04948 x) 50 95% CI 95% Prediction interval 0 0 1000 2000 3000 4000 Dabigatran concentration [n. M] (Stangier et al. ISTH 2009, Boston) Dabigatran Treated Patients

Follow-up : novos anticoagulantes orais Adesão * * Cada Visita Sangramento * Evento Tromboembólico* Efeitos Colaterais* Paciente em Anticoagulação Medicações concomitantes* Exames Laboratoriais ** EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013 ** Hemoglobina, função renal e hepática = anualmente ** Cl. Cr 30 -60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos ou paciente frágil = 6 meses ** Cl. Cr 15 -20 ml/min = 3 meses

Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil • Situações de emergência • Complicações hemorrágicas • Indicação de terapêutica trombolítica • Necessidade de intervenção cirúrgica • Realização de procedimento invasivo • Suspeita de overdose G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013

Novos ACOs: Laboratório

Novos ACOs: Laboratório

Novos ACOs: Laboratório

Novos ACOs: Laboratório

Novos ACOs: principais problemas Sem efeito se esquece de tomar 2% descontinua por intolerância gástrica Sem parâmetros de monitoração Risco de hemorragia em idosos e IRC 5 mortes do Japão com dabigatran Interações medicamentosas Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes Sem antídoto específico

Novos ACOs: principais problemas • Excluídos de estudos clínicos • • Idosos, crianças, gestantes Pacientes com HIT TEV não agudo Câncer e doenças crônicas • Ainda não seguros em situações frequentes como: • Comorbidades • IRC grave • Insuficiência hepática • Doenças digestivas, absortivas • Obesidade extrema • Interações medicamentosas

Contra-indicações • IRC: não recomendado uso em pacientes com Cl. Cr<30 ml/min. • Sangramento ativo • Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C. • Gestação e Lactação • • • Cardiovascular disease Depression Pain Epilepsy Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs • Ausência de estudos em: • pacientes pediátricos • Pacientes com câncer Xarelto Summary of Product Characteristics

Manejo do sangramento Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento Sangramento leve Postergar a próxima dose ou Suspender a medicação Sangramento moderado a grave Tratamento sintomático Compressão mecânica Intervenção cirúrgica Reposição de fluidos Suporte hemodinâmico Transfusão de hemocomponentes Carvão ativado se ingestão < 2 h Hemodialise (Dabigatrana) Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118: 00 -00 Sangramento Grave Risco de morte Suporte hemodinâmico e hemostatico Considerar PCC e PCCa (rivaroxaban) FVIIa

CONCLUSÕES • Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP • Não superiores ao tratamento padrão • Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações • Precisam validação em contextos específicos de comorbidades

Obrigado! celso. arrais@unifesp. br

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