Eventi avversi a breve e a lungo termine

Eventi avversi a breve e a lungo termine dei chemioterapici antitumorali in Oncologia Giuseppe L. Banna Oncologia, A. O. Cannizzaro Catania oncologiacatania@yahoo. com

Effetto collaterale vs. Evento avverso • Un effetto collaterale è "qualsiasi effetto di un farmaco che insorga a dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco". Gli elementi essenziali in questa definizione sono la natura farmacologica dell'effetto, la non intenzionalità del fenomeno e che non è indotto dall'overdose. • Un evento avverso o esperienza è definito come "qualsiasi evento medico avverso che si può presentare durante il trattamento con un farmaco ma che non ha necessariamente una correlazione di causa-effetto con il trattamento". L'elemento essenziale è la coincidenza nel tempo senza alcun sospetto di una relazione di causalità.

Evento avverso serio (SAE) – sec. FDA Qualsiasi evento medico avverso che, per qualsiasi dose: - metta in reale pericolo la vita del paziente - richieda l'ospedalizzazione del paziente o prolunghi una ospedalizzazione già avvenuta - determini una persistente o significativa disabilità o incapacità - richieda intervento per prevenire un danno permanente - provochi la morte - provochi anomalia congenita

Common Terminology Criteria for AE CTCAE

Obbligo segnalazione AE • Compilare la “scheda cartacea” di segnalazione di sospetta reazione avversa (DM 12/12/2003) e inviarla al Responsabile di farmacovigilanza della propria struttura; • compilare on-line la “scheda elettronica”. http: //www. agenziafarmaco. gov. it/it/content/modalità-di-segnalazione-dellesospette-reazioni-avverse-ai-medicinali

Ruolo della terapia di supporto • Permettere un impiego efficace degli agenti antitumorali • Ridurre o eliminare i sintomi e gli effetti collaterali associati (potenzialmente letali) • Preservare o migliorare la qualità di vita • Permettere un trattamento ambulatoriale sicuro

Il punto di vista del paziente Percezione del paziente della severità degli effetti collaterali della chemioterapia 1983 1 1993 2 1995 3 1999 4 1. Vomito Nausea 2. Nausea Stanchezza Alopecia 3. Alopecia Vomito Stanchezza 4. Ansia Effetto sulla famiglia Stanchezza Vomito 5. Paura iniezione Vomito Paura di iniezioni Alterazioni del gusto 1. Coates Eur J Cancer 1983 2. Griffin, Ann Oncol 1996 3. de Boer-Dennert M, Br J Cancer 1997 4. Lindley Cancer Pract 1999

Nausea e vomito indotti da chemioterapia CINV

Rilevanza clinica del problema Nausea e vomito possono causare: • • Squilibri idro-elettrolitici Carenze nutrizionali Anoressia Complicanze polmonari ab ingestis, tosse Riduzione della capacità di svolgere attività quotidiane Ritardi o interruzioni della chemioterapia Scarsa compliance (rilevante per terapie orali) Peggioramento della qualità di vita 1. Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24: 4472 -4478, 2006 2. Ihbe-Heffinger A, et al. Ann Oncol; 15; 526 -536, 2004

Emesi e Qo. L Fig 3. Proportions of patients reporting "no impact on daily life" (NIDL) for nausea and vomiting domains on day 6 postchemotherapy, by treatment type Fig 4. Impact of nausea and vomiting on patients' quality of life: mean change in Functional Living Index-Emesis (FLIE) items score from baseline Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24: 4472 -4478 2006

Emesi (durata e intensità) e Qo. L Impatto sulla vita quotidiana Vomito Nausea 1 -2 giorni 19/35 (67%) 8/20 (40%) 3 -5 giorni 16/17 (94%) 64/74 (87%) Durata della CINV Intensità della CINV Meno severa* 9/19 (47%) 22/36 (61%) Severa** 26/33 (79%) 50/58 (86%) *vomito fino a 2 episodi, nausea lieve *vomito 3+ episodi, nausea moderata o severa Ballatori E et al, Supportive Care in Cancer 2007; 15: 179 -185

Percezione e realtà - HEC Previsione vs. dato osservato Grunberg S et al. , Cancer 2004; 100: 2261 -8

Percezione e realtà - MEC Previsione vs. dato osservato Grunberg S et al. , Cancer 2004; 100: 2261 -8

Principali cause di N&V in oncologia • Chemioterapia (Chemotherapy-Induced Nausea & Vomiting, CINV) • Altri trattamenti (es. radioterapia, chirurgia) • Metastasi cerebrali • Occlusione intestinale • Alterazioni metaboliche (es. ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia) • Altri farmaci concomitanti (es. oppioidi, antimicotici, antibiotici)

Potenziale emetogeno chemioterapici Hesketh P, NEJM 2008; 358: 2482 -94

Combo HEC & MEC e CT orale Combinazioni Chemioterapici orali • Regimi HEC • HEC – – – – Cisplatino-based (≥ 50 -70 mg/mq) Mammella: A-based (AC, EC) PEB M-VAC TEP, TAP, FEC, FAC, TAC TIP MOPP, ABVD, COPP • Regimi MEC (per patologia) – Mammella: CMF – Colon-retto: FOLFOX, FOLFIRI, Irinotecan-Cetuximab – Polmone: Carboplatino-Paclitaxel, CAV – Linfomi: CHOP, CVP - Procarbazina • MEC - Temozolomide Vinorelbina Ciclofosfamide Etoposide Imatinib

Fattori di rischio per CINV • Fattori legati al paziente – Giovane età (<50 anni) – Sesso femminile – Scarso consumo di alcolici (≤ 44 gr/settimana) – Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza • Fattori legati al trattamento – Potenziale emetizzante del farmaco – Dose, via di somministrazione, schedula di infusione – Somministrazione contemporanea di chemioterapici – Cicli di chemioterapia ripetuti e scarso controllo della CINV durante cicli di chemioterapia precedenti – L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV ritardata e anticipatoria Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999; 17: 2971– 2994. Hesketh PJ et al J Clin Oncol 1997; 15: 103– 109. Goedhals L et al Ann Oncol 1998; 9: 661– 666. Pisters KM et al. In: Principles and Practice of Supportive Oncology. Lippincott-Raven. 1998; 165– 177.

Neuropharmacology of Chemotherapy-Induced Emesis Slide presentata da Richard Gralla al congresso ESMO 2008

Neurotrasmettitori implicati nella CINV Sostanza P Istamina aprepitant, fosaprepitant Serotonina Riflesso dell’emesi Endorfine “-setron” Acetilcolina GABA Dopamina Es. metoclopramide, fenotiazine Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000; 60: 533– 546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993; 329: 1790– 1796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280: G 1055– 1060.

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? • Corticosteroidi • Antagonisti serotoninergici • Antagonisti NK 1

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? • Corticosteroidi • Antagonisti serotoninergici • Antagonisti NK 1

La dose ottimale di desametasone RCT (531 pts) su emesi acuta con cisplatino 5 -HT 3 + dosi diverse di desametasone DEXAMETHASONE COMPLETE CONTROL: DOSE LEVEL VOMITING COMPLETE CONTROL: NAUSEA 4 mg 69% 61% 8 mg 69% 61% 12 mg 78% 66% 20 mg 83% 71% p<0. 01* IGAR, J Clin Oncol, 1998

Dexa red. /Palo in emesi ritardata (AC) • All women: met breast ca; med age 52 • ENDPOINT: 5 DAY CR – Non-inferior < 15% • No nausea (delayed) favored DEX (62% vs 55%); no diff in FLIE (p=0. 64) or side effects

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? • Corticosteroidi • Antagonisti serotoninergici • Antagonisti NK 1

Antagonisti 5 -HT 3 in emesi ritardata Meta-analisi di 10 studi randomizzati (N=4157) – JCO 2005 Gli antagonisti serotoninergici hanno un lieve effetto sull’emesi ritardata quando aggiunti dopo il giorno del trattamento, soprattuttto quando viene impiegato anche il cortisone: Il range del beneficio è tra il 2. 6 e l’ 8. 2%: - 8. 2% beneficio assoluto se no steroide (p=0. 05) - 2. 6% beneficio assoluto se con steroide (NS)

Palonosetron in emesi ritardata RCT: Palo+Dex vs. Gran+Dex in CDDP o AC/EC (N=1114) Complete Control: Palonosetron 0. 75 mg + Dexamethasone Granisetron 40 ug/kg + Dexamethasone 100% 75% - NS 75. 3% 73. 3% 50% - p = 0. 0001 56. 8% 44. 5% p = 0. 0001 51. 5% 40. 4% 25% - ACUTE DELAYED Dex: 16 mg IV day 1, then 8 mg IV (Cis) / 4 mg PO (AC) days 2 & 3 OVERALL Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115 -124, 2009

Palonosetron in nausea ritardata Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115 -124, 2009

Principali classi antiemetiche Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale? • Corticosteroidi • Antagonisti serotoninergici • Antagonisti NK 1

Aprepitant + Ondansetron* - HEC Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1 Hesketh PJ et al. , J Clin Oncol 2003; 21: 4112 -9 Poli-Bigelli S et al. , Cancer 2003; 97: 3090 -8 p<0. 001 89% +11% 78% p<0. 001 75% p<0. 001 83% +15% +19% 68% p<0. 001 68% 56% +21% 47% N= 259 260 260 *Aprepitant 125 mg p. o. g 1, 80 mg p. o. gg 2, 3; Ondansetron 32 mg ev g 1; Desametasone 12/20 mg p. o. g 1, 8/16 mg p. o. gg 1 -4 261 263 260 263 Hesketh PJ et al. , J Clin Oncol 21: 4112 -4119, 2003 Poli-Bigelli S et al. , Cancer 97: 3090 -3098, 2003

Proporzione di pazienti senza vomito (ciclo 1) Aprepitant + Ondansetron* - MEC Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1 100 88% 90 80 70 60 +11% 77% 76% 81% +12% 69% +17% 59% 50 40 p<0. 00 1 Giorni 1 -5 Fase acuta (Giorno 1) Fase ritardata (Giorni 2– 5) Braccio Aprepitant (n=433) Braccio di controllo (n=424) *Aprepitant 125 mg p. o. g 1, 80 mg p. o. gg 2, 3; Ondansetron 16 mg po g 1; (gg 2, 3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p. o. g 1 Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2822– 2830.

Aprepitant + Ondansetron* - AC Chemioterapia AC-basata Aprepitant regimen Control regimen Overall 68. 3% 52. 9% Acute phase 86. 9% 76. 0% Delayed phase 70. 4% 59. 8% No vomiting Complete response Overall 62. 8% +15. 7% 47. 1% Acute phase 84. 3% +11. 8% 72. 5% Delayed phase 64. 8% +11. 9% 52. 9% *Aprepitant 125 mg p. o. g 1, 80 mg p. o. gg 2, 3; Ondansetron 16 mg po g 1; (gg 2, 3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p. o. gg 2, 3 Rapoport et al. , Supportive Care Cancer 2010

Aprepitant + Ondansetron* - non. AC Chemioterapia non AC-basata Aprepitant regimen Control regimen Overall 83. 2% 71. 3% Acute phase 96. 5% 91. 6% Delayed phase 84. 5% 73. 9% No vomiting Complete response Overall 73. 9% +8. 4% 65. 5% Acute phase 93. 4% +5. 3% 88. 1% Delayed phase 76. 1% +7. 1% 69. 0% *Aprepitant 125 mg p. o. g 1, 80 mg p. o. gg 2, 3; Ondansetron 16 mg po g 1; (gg 2, 3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p. o. gg 2, 3 Rapoport et al. , Supportive Care Cancer 2010

Linee guida su emesi Moderate High Group Acute CINV Delayed CINV Acute CINV 5 -HT 3 RA + dexamethasone MASCC ESMO 5 -HT 3 RA + dexamethasone + aprepitant Dexamethasone + aprepitant (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) 5 -HT 3 RA + aprepitant + dexamethasone 5 -HT 3 RA + dexamethasone ASCO NCCN AIOM 5 -HT 3 RA + dexamethasone + aprepitant ± lorazepam 5 -HT 3 RA + dexamethasone + aprepitant Dexamethasone + aprepitant ± lorazepam Delayed CINV (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) Aprepitant or dexamethasone 5 -HT 3 RA + dexamethasone ± lorazepam (Selected patients) 5 -HT 3 RA + dexamethasone + aprepitant ±-lorazepam (Selected patients) + dexamethasone + aprepitant ± lorazepam 12 Aprepitant + dexamethasone (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) 5 -HT 3 RA + dexamethasone + aprepitant Delayed CINV Acute CINV Delayed CINV No routine No routine Dexamethasone 5 -HT 3 RA + dexamethasone (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) Aprepitant ± dexamethasone 5 -HT 3 RA + dexamethasone Acute CINV Minimal 5 -HT 3 RA or dexamethasone (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) 5 -HT 3 RA + aprepitant + dexamethasone Metoclopramide + dexamethasone 5 -HT 3 RA + dexamethasone Low Dexamethasone ± lorazepam Prochlorperazine ± lorazepam No routine Metoclopramide ± lorazepam Dexamethasone (if Anthracycline/ Cyclophosphamide) Dexamethasone + aprepitant Dexamethasone No routine

Linee guida – CINV acuta – Giorno 1 EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS APR High 125 mg Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) APR 125 mg OND 8 mg i. v. /16 mg p. o. GRA 1 mg i. v. /2 mg p. o. 5 HT 3 OND 8 mg i. v. /16 mg p. o. GRA 1 mg i. v. /2 mg p. o. PALO 0. 25 mg i. v. 5 HT 3 + DEX + 20 -12 mg once se APR DEX 8 mg once + + DEX PALO 0. 25 mg i. v. PALO Low + PALO 0. 25 mg i. v. + 8 mg once DEX 4 – 8 mg once DEX No routine prophylaxis Minimal 5 HT 3 = serotonin receptor antagonist DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT PALO = PALONOSETRON The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www. mascc. org.

Linee guida – CINV ritardata – G. 2 -4 EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS APR 80 mg days 2 -3+ 5 HT 3 High Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) DEX 8 DEX mg bid 3 -4 days, APR once if APR + APR 80 mg days 2 -3 5 HT 3 + DEX + APR DEX 8 mg days 2 -3 PALO + DEX No routine prophylaxis Low DEX No routine prophylaxis Minimal DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www. mascc. org.

Le linee guida & pratica clinica Cambiamenti ed effetti attesi dall’edizione delle linee guida MASCC/ASCO/NCCN/ESMO • Corticosteroidi: - lieve incremento dell’uso in HEC e MEC - dose ottimale • Antagonisti 5 HT 3: - marcato decremento dell’uso per l’emesi ritardata - incremento nell’uso di Palonosetron in HEC e MEC • Antagonisti NK 1: - incremento nell’uso di aprepitant/fosa in HEC e MEC • Costo totale: - uguale o diminuito

Le linee guida & pratica clinica Le linee guida migliorano il controllo dell’emesi? Risultati di uno studio clinico CONTROLLO COMPLETO DI NAUSEA E VOMITO PRIMA di LG MASCC (n = 100) DOPO LG MASCC (n = 100) CDDP 54% (95% CI 44 -63) 81% (95% CI 73 -88) L-OHP 53% (95% CI 43 -62) 83% (95% CI 75 -90) Modified - O’Kane et al. Proc MASCC 2009 Courtesy of Bria E.

Controllo della CINV Progressi negli ultimi 30 anni Cisplatin (Highly Emetic) “AC” Chemotherapy 5 -day Complete Control: 100% - 85% 75% 60% 50% 75% - 50% 50% 25% - 0% 1978 1988 No Useful Rx HD-MCP + Dex 1998 5 -HT 3 + Dex 2008 All + NK 1 Slide presentata da R. Gralla al congresso ESMO 2008 Courtesy of Bria E.

CIA e CIN Anemia e Neutropenia indotte da chemioterapia

ESA in Oncologia Vantaggi: Svantaggi: - ↑ concentrazioni di Hb - ↑ rischio di morte - ↓ bisogno trasfusionale - ↑ eventi TE - ↓ fatigue - ↑ PD (? ) - ↑ Qo. L (? ) Beneficio per il paziente: - Linee guida e raccomandazioni - Circostanze cliniche - Preferenze del paziente Bohlius J et al. Lancet 2009 Ludwig H et al J Clin Oncol 2009

G-CSF decreases the depth and duration of severe neutropenia

High G-CSF efficacy 1, 000 Low G-CSF efficacy Very low G-CSF efficacy Potentially negative priming effect Basal Recovery ANC median (x 109/L) Nadir 100 Post-nadir Pre-nadir 10 Chemotherapy 1 0. 1 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 Days after chemotherapy Courtesy R. Danesi

EORTC, ASCO, and NCCN guidelines for the use of G-CSFs in patients at risk of FN

Complicanze a lungo termine della chemioterapia

Survivors – Liberi dal cancro DIMENSIONE DEL PROBLEMA In Italia circa 1 milione e mezzo di persone che sono sopravvissute almeno 5 anni ad una diagnosi. Sono i cosiddetti “long-term-survivors" o "lungo sopravviventi“ LONG-TERM SURVIVORS = PERSONE LIBERE DAL CANCRO >5 anni: - pazienti oncologici guariti o lungoviventi con almeno 5 anni di storia di assenza di malattia oncologica e senza trattamenti oncologici in atto E’ IMPORTANTE DEFINIRLE PERSONE (non più pazienti)

Complicanze a lungo termine • fertilità/disfunzione gonadica/ipogonadismo • complicanze cardiovascolari • sindrome metabolica (obesità, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia) • tossicità neurologica e disturbi uditivi • complicanze renali e polmonari • seconde neoplasie Tutti questi effetti possono essere in larga parte influenzati dal trattamento e dovrebbero essere monitorati

Fertilità ALTO RISCHIO INTERMEDIO BASSO RISCHIO Ciclofosfamide Ifosfamide Nitrosuree Melphalan Busulfan Clorambucile Procarbazina Cisplatino Adriamicina Methotrexate 5 Fluorouracile Vincristina Bleomicina Dactinomicina Altri fattori: - Dose/numero cicli - Combinazioni vs. sequenze - Età paziente

Fertilità - Linee guida ASCO Valutazione del rischio di infertilità Comunicazione con il paziente Paziente a rischio per infertilità Paziente interessato alle opzioni di preservazione Invio a specialista con esperienza nei metodi di preservazione Eleggibile per metodo provato di preservazione Tecniche investigazionali: Maschio: Femmina: - Criopreservazione di tessuto ovarico o testicolare - Criopreservazione del seme - Criopreservazione embrionale - Criopreservazione di ovociti - Chirurgia ginecologica conservativa - Soppressione ovarica - Ooforopessi Lee SJ et al, JCO 2006

Disfunzione gonadica - ipogonadismo In uno studio norvegese, la possibilità di paternità a 10 anni da diagnosi di T. Testicolo è ridotta del 30% rispetto a popolazione generale (Fossa JCO 2009) La maggior parte di coloro che diventano padre lo diventano naturalmente senza assistenza medica (Fossa, JNCI 2007) E’ possibile mantenere fertilità dopo PEB, ma ifosfamide (2 a linea) rende quasi sempre infertili Rischio di abbassamento livelli testosterone >10 -20 anni da diagnosi (Sprauten N, J Clin Oncol 2014)

Danni cardiovascolari a lungo termine • studi olandesi e norvegesi in survivors dopo cisplatinbased chemotherapy • Fino al 6% dei pazienti può sviluppare un evento cardiaco: angina con ischemia miocardica dimostrata o infarto van den Belt-Dusebout et al. J Clin Oncol 2007 • … considerare danno diretto da farmaci, ma anche effetto del volume di malattia trattato con chemio che causa eventi tromboembolici Srikanthan et al. J Clin Oncol 2015

Ipertensione Fig 1. Age-adjusted odds ratios (OR) of having hypertension in different treatment groups compared with healthy controls Sagstuen, H. et al. J Clin Oncol; 23: 4980 -4990 2005

Iperlipidemia e s. metabolica Lo sviluppo della sindrome metabolica si associa a: • Dose cumulativa di CDDP (p. = 0. 001) • Dose di Bleomicina (p. = 0. 001) • Dose di Etoposide (p. = 0. 002) Conclusion: TC survivors treated with cisplatin-based chemotherapy have an increased risk of developing metabolic syndrome compared with patients treated with other modalities or with controls. … considerare danno diretto da farmaci, ma anche ruolo del deficit di testosterone Haugnes HS et al. , Annals of Oncology 2007

Modifiable risk factors: Hypertension Tobacco use Diabetes Physical inactivity Unhealthy diet Cholesterol/lipids Overweight and obesity Non-modifiable risk factors: Age Gender Family history New cardiovascular risk factor: chemotherapy radiotherapy

Tossicità neurologica e d. uditivi • Da cisplatino e/o taxani • Studio norvegese su 1800 pazienti con TC trattati con cisplatino-based regimens anche a regimi intensivi e con un follow-up medio di 10 anni • 6% dei pazienti sviluppa un neurotossicità a lungo termine: principalmente ototossicità (22%) • parestesie (29%), fenomeno di Reynaud (39%) • Più comuni e severi con i regimi intensivi Fossa, JNCI 2010

Complicanze renali e polmonari RENALI: Effetti soprattutto acuti legati al cisplatino che tendono a stabilizzarsi negli anni POLMONARI: Effetti soprattutto acuti legati a tossicità polmonare da bleomicina, ruolo del cisplatino da verificare

Seconde neoplasie – nel t. testicolo Rischio di leucemie e secondi tumori solidi (RR=1. 8 -2. 1) (> sarcomi, t. polmonari e gastrici) legato a dose cumulativa di cisplatino ed etoposide In particolare, rischio cumulativo di leucemie: - <0. 5% se etoposide < 2000 mg/m 2 (<4 cicli PEB) - 2% se etoposide > 2000 mg/m 2 (>2 e linee con etoposide) …. Allo stesso tempo si segnala una significativa riduzione di tumori testicolari controlaterali in coloro che hanno fatto una chemioterapia vs coloro che hanno fatto altri trattamenti chirurgia e/o radioterapia) Travis, JNCI 2000; Kollmannsberger, JCO 1998

Iniziative di supporto Alopecia: • Make-up • Foulard • Parrucca Ansia: • Supporto psicologico Effetti sulla famiglia: • Comunicazione ai figli minorenni • Navetta per trasporto pazienti • Casa Lina Paura iniezioni: • Terapie orali (chemioterapia e supporto) www. medicareonlus. org

Conclusioni • La terapia di supporto in oncologia permette un impiego efficace degli agenti antitumorali, riduce o elimina i sintomi e gli effetti collaterali associati (potenzialmente letali), preserva o migliora la qualità di vita, permette un trattamento ambulatoriale sicuro • Esistono linee guida validate da società scientifiche internazionali cui attenersi • La regola comune è la prevenzione/profilassi

Grazie Giuseppe L. Banna oncologiacatania@yahoo. com

Neurotossicità periferica indotta da chemioterapia CIPN

CIPN - Patogenesi • La CIPN è legata ad un danno all’assone, alla guaina mielinica, o al corpo cellulare • Patogenesi non del tutto nota ma dipende dal tipo di chemioterapico ed è dosedipendente • Di solito simmetrica, inizia negli assoni distali più lunghi, a volte polineuropatia, fenomeno stocking/glove • Gli assoni possono rigenerarsi (se rimosso il chemioterapico), il danno ai corpi cellulari non è del tutto reversibile Multiple Sclerosis Resource Centre , 2008 • NGF ha ruolo nel riparo dei neuroni ed è ridotto dopo chemioterapia Wickham et al, 2007

CIPN – Segni e sintomi Dipendono da: farmaco, durata di infusione, dose e comorbidità Sensoriali: • Parestesie, iperestesie, ipoestesie, disestesie, iporiflessia, dolore Motori: • Stanchezza, disturbi dell’andatura, dell’equilibrio, difficoltà con i movimenti fini (scrivere, abbottonare, cucire) Autonomici: • Costipazione, ritenzione urinaria, disfunzione sessuale, cambiamenti nella pressione arteriosa Valutazione: • Limitata dal soggetto, dal medico, dallo strumento • Strumenti: NCI-CTCAE, ECOG-CTC, Oxaliplatin-specific scale, Wickham et al, 2007 Total neuropathy score Smith, Beck & Cohen, 2008

CIPN – Chemioterapici Farmaco Frequenza Causa Tipo CIPN Segni e sintomi Recupero CDDPCarbo 57 -92% Rigonfiamento e perdita assonale Progredisce da sensoriale a motoria, rara autonomica Parestesie 66% Oxali. PT 80% Altera eccitabilità e conduzione assonale grosse fibre (evocata da freddo) Sensoriale Parestesie (neuropatia acuta) 40% in 68 mesi Taxani 60% (paclitaxel) Danno assonale e demielinizzazione piccole fibre Sensoriali, rara motoria Parestesie, disestesie, perdita riflessi profondi, rara motoria 15% cronica (>6 mesi) Degenerazione delle fibre nervose periferiche (grandi e piccole) sensoriali e motorie Sensoriale, motoria, autonomica Progredisce da parestesie a crampi/debolezza, costipazione, disfunzione vescicale, frequenza cardiaca alterata 49% (docetaxel) Alcaloidi vinca 57% (vincristina) Armstrong, Almadrones & Gilbert, 2005 Marrs & Newton, 2003 Pignata S et al, 2006

CIPN – Rischio Condizioni predisponenti Tipo Endocrine Diabete mellito (può già causare danno alle fibre piccole) Ipotiroidismo Infezioni: HIV/AIDS; Lyme disease; Herpes zoster Malattie ereditarie: S. di Charcot-Marie-Tooth (causa danno alle grandi fibre); Atassia di Freidreich Nutrizionali Alcol Deficienza di vitamina B 12 (causa danno alle grandi fibre), di tiamina, di vitamina E, di folati Malattia di Chron Tessuto connettivo Artrite reumatoide Lupus Neuropatia da metalli: mercurio, oro, tallio Altri: amiloidosi, aterosclerosi cardiaca, sarcoidosi, cirrosi biliare, uremia, vasculiti, lesioni ischemiche Farmaci Colchicina, isoniazide, idralazina, metronidazolo, litio, fenitoina, cimetidina, amiodarone, piridossina, amitriptilina Neuropatia tossica Acrilamide, carbonio disolfuro, ossido di etilene, monossido di carbonio, sniffare colla Fattori genetici ABCB 1: proteina di trasporto ATP-binding con possibile ruolo protettivo su tessuto nervoso periferico coinvolta nella eliminazione e distribuzione del paclitaxel e docetaxel, espressa nella BEE e nelle cellule che creano la barriera sangue-nervi. I pazienti con espressione di varianti del gene ABCB 1 hanno una maggiore probabilità di sviluppare la CIPN da taxani. Wickham, 2007 Sissung, 2008

CIPN – Trattamento farmacologico Trattamento Caratteristiche Farmaco/Condi zione Amifostina Chemioprotettivo e detossificante, facilita il riparo del DNA, non interferisce con l’efficacia della chemioterapia. In alcuni studi clinici sembra inefficace nel prevenire o ridurre la PN indotta da taxani Taxani Vitamina E Protegge contro parestesie e distestesie da cisplatino e altri chemioterapici. Minore incidenza e severità di CIPN con supplementazione in possibile relazione a deficienza di vitamina E Cisplatino Calcio/Magnesio L’oxalato dell’oxaliplatino lega calcio e magnesio, potendoli depletare. La somministrazione di 1 gr di Calcio e 1 gr di Magnesio prima di infusione si associa a 37% di CIPN vs. 65% Oxaliplatino Antidepressivi triciclici Efffetto analgesico; per parestesie Chemioterapici Anticonvulsivanti Protezione da neuropatia oxaliplatino-indotta: carmazepina Oxaliplatino Acetilcarnitina Studiato in presenza di pre-esistente CIPN indotta da CDDP o taxani; serie limitate; risultati promettenti Cisplatino Taxani Xaliprodene Analogo di NGF, beneficio del 39% di G 3 -G 4 NP SLA Glutamina Upregola NGF. Studi con taxani: minore debolezza e parestesie Taxani Glutatione Può ostacolare l’accumulo di agenti di platino nelle cellule nervose periferiche. Utile per CIPN associata a dolore. Platino-derivati Acido alpha-lipoico Polineuropatia diabetica: efficace per dolore e parestesie. Diabete Capsaicina unguento Testato nella neuropatia diabetica Diabete Visovsky, 2007 Wickham, 2007

CIPN - Trattamento non farmacologico Trattamento Caratteristiche Agopuntura Efficace in sensibilità, sintomi motori (andatura, equilibrio), dolore Ausili Plantari per prevenzione Attività ed esercizio Potenziamento muscolare PILT Pulsed Infrared Light Therapy Per incrementare perfusione ai piedi. Beneficio nella neuropatia diabetica TENS Transcutaneous nerve stimulation Blocca la conduzione dei segnali dall’encefalo attraverso impulsi elettrici. Migliora paretestesie Yoga Migliora stress e dolore associati a CIPN; miglioramento umore • Non sono disponibili trattamenti in grado di far regredire la CIPN • Prevenzione ed educazione del paziente su prevenzione: - riconoscere e trattare condizioni predisponenti - monitoraggio durante il trattamento Visovsky, 2007 Marrs & Newton, 2003