Evaluation of ImmuneRelated Response Criteria and RECIST v

Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v 1. 1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab Miretti, Virginia Hospital Privado Abril 2016

INTRODUCCIÓN • El bloqueo de los puntos de control inmune surgió como una modalidad terapéutica en muchos tipos de cáncer. • Los criterios de respuesta convencionales podrían subestimar el beneficio terapéutico del bloqueo inmune. La respuesta objetiva y la estabilización de la enfermedad puede producirse después de un aumento inicial en la carga tumoral o apariencia de nuevas lesiones.

INTRODUCCIÓN • Estos criterios caracterizan los patrones de respuesta atípicos observados en el estudio fase II del Ipilimumab. • Las evaluaciones retrospectivas demostraron que los pacientes que experimentaron respuesta o EE por ir. RC tuvieron tasas de supervivencia similares a aquellos pacientes que experimentaron respuesta con RECIST. • Algunas diferencias entre ellos: – ir. RC requiere confirmación de la progresión en la evaluación inicial, mientras que RECIST no. – La aparición de nuevas lesiones definiría progresión de la enfermedad por RECIST, mientras que en ir. RC no necesariamente.

RECIST vs ir. RC

INTRODUCCIÓN • Los inhibidores de PD-1 y PDL-1, PDL-1 evitan que el linfocito T sea bloqueado por la célula tumoral, y por ende permiten que el sistema inmune ataque el tumor. • La expresión de PD 1 por el tumor es un ejemplo claro de la evasión de la vigilancia inmune. • Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra PD-1 aprobado para el tratamiento de melanoma avanzado.

INTRODUCCIÓN • Durante el desarrollo temprano de Pembrolizumab se observaron patrones de respuesta atípicos inmunorelacionados. • Se planteó la hipótesis de que la respuesta evaluada por RECIST impediría una evaluación exacta del efecto antitumoral • A través de los datos del KEYNOTE-001 (655 pacientes con melanoma) se planteó el objetivo de identificar y describir los patrones de respuesta atípica con pembrolizumab y evaluar la relación entre sobrevida global y respuesta medida a través de RECIST y ir. RC.

PACIENTES Y MÉTODOS Diseño del estudio y Pacientes • KEYNOTE-001: KEYNOTE-001 Estudio clínico internacional, multicéntrico, abierto, fase Ib de Pembrolizumab para tumores sólidos avanzados, que incluía cohortes de melanoma. • Criterios de eligibilidad: – >18 años – PS-ECOG de 0 o 1 – Sin infección activa – Sin enfermedad autoinmune activa o antecedente – Sin terapia esteroidea en curso – Sin uso previo de terapia dirigida al PD-1 – Tratados o no con Ipilimumab – Sin enfermedad secundaria cerebral

PACIENTES Y MÉTODOS Tratamiento y evaluaciones • Pembrolizumab EV en 30 min en dosis de: – 2 mg/kg cada 3 sem – 10 mg/kg cada 2 sem • Evaluación por imágenes cada 12 sem • Las decisiones sobre el tratamiento se basaron en los ir. RC. • Los ptes con progresión por imágenes podían permanecer con Pembrolizumab hasta realizar la nueva imagen en >4 sem. • Retrospectivamente un laboratorio independiente evaluó la respuesta por RECIST y por ir. RC.

PACIENTES Y MÉTODOS Análisis • Las respuestas atípicas se identificaron evaluando la enfermedad, por ir. RC y RECIST, al inicio y por > 28 semanas. • Pseudoprogresión temprana: un aumento de >25% en la carga de enfermedad a la 12° sem (1°evaluación), no confirmada como progresión por ir. RC en la 2° evaluación. • Pseudoprogresión tardía: dicho aumento en una evaluación posterior a la semana 12°, no confirmada en la siguiente. • Tb se evaluó SG en: – GRUPO 1: ptes con respuesta (EE o mejor) por RECIST y ir. RC – GRUPO 2: enf progresiva por RECIST y no progresiva por ir. RC – GRUPO 3: enf progresiva por RECIST y por ir. RC

RESULTADOS Análisis de pseudoprogresión • De los 655 ptes, 327 tenían 28 sem de seguimiento. • 7, 3% tuvo pseudoprogresión (4, 6% temprana y 2, 8% tardía). • Se observaron en vísceras y en ganglios. • En ptes previamente tratados con ipilimumab (21%) o no (79%) • 29% fueron tumores PDL-1 positivos. • Tamaño medio tumoral fue de 5, 26 cm. • Para el momento del análisis todos estos ptes estaban vivos.

Pseudoprogresión Temprana Tardía

Pseudoprogresión

Pseudoprogresión

Pseudoprogresión

RESULTADOS Comparación de ir. RC y RECIST De los 15 ptes con pseudoprogresión la mejor respuesta global: ir. RC RECIST (n°de ptes) RC 3 3 RP EE PE 8 4 4 1 7 • Los posibles factores influyentes: ir. RC usa mediciones bidimensionales, incluye las nuevas lesiones en la carga tumoral total y permite redefinir la línea de base.

RESULTADOS Comparación de ir. RC y RECIST • La duración media de seguimiento fue de 15 meses. • En el análisis longitudinal en el tiempo de 84 ptes con enf progresiva por RECIST pero enfermedad no progresiva por ir. RC, fueron capaces de controlar su enfermedad ya sea con estabilización o disminución de la carga tumoral. • La SG fue más larga en estos ptes comparada con los 177 ptes con enfermedad progresiva por RECIST y por ir. RC. • SG a dos años: – GRUPO 1: – GRUPO 2: – GRUPO 3 77, 6% 37, 5% 17, 3%

RESULTADOS Comparación de ir. RC y RECIST

DISCUSIÓN • Los agentes inmunoterápicos están siendo desarrollados para muchos tumores sólidos avanzados. • Pembrolizumab está siendo testeado para >30 tumores. • Está autorizado en melanoma avanzado y en EUA para NSCLC que expresan PDL-1 (refractarios o progresados a platino). • Los ir. RC fueron creados para estandarizar la evaluación de respuesta de estos agentes. • No se halló relación de la pseudoprogresión con la expresión de PDL-1 o el uso previo de Ipilimumab.

DISCUSIÓN • Los 84 ptes del GRUPO B tuvieron mejor sobrevida que los del GRUPO C lo que implica que RECIST puede subestimar el beneficio de Pembrolizumab en aprox un 15 % de los ptes. • Estos criterios podrían evitar la suspensión prematura de un tratamiento potencialmente efectivo. • Limitaciones: – – – Retrospectivo Variabilidad de la población analizada Evaluación subjetiva de los investigadores de continuar tto Disponibilidad de datos para los que continúan tto post-progresión Estratificación de la sobrevida a partir de eventos post-línea de base

DISCUSIÓN • Se necesitan estudios prospectivos que comparen ir. RC y RECIST. • Se están re-definiendo los criterios imagenológicos de valoración de respuesta. • Se proponen adaptaciones de ambos sistemas para intentar integrarlos. • Para esto se debería usar la medida unidimensional y adoptar “criterios RECIST modificados para terapia inmunológica”

Gracias