EU IPA project HUSRB1002214120 Szv s rrendszeri betegsgek
EU IPA project HUSRB/1002/214/120 Szív- és érrendszeri betegségek megelőzése - állatkísérletes eredmények Leprán István, Ph. D, DSc Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Általános Orvostudományi Kar Szegedi Tudományegyetem, Szeged
Dr. Leprán István Iszkémiás szívbetegség miatti halálozás (2006) Férfi Nő 2
Dr. Leprán István Szívbetegségekben elhunytak száma Magyarországon (1990 -2011) 3
Dr. Leprán István Életmódbeli eltérések dohányzás alkoholfogyasztás fizikai aktivitás táplálkozás rost szénhidrát – fehérje – zsír koleszterin telítetlen zsírsavak BMI 4
Dr. Leprán István Táplálékban lévő fontosabb zsírsavak Sztearinsav (18: 0) Olajsav (18: 1, n-9) Linolsav (18: 2, n-6) Arachidonsav (20: 4, n-6) α-Linolénsav (18: 3, n-3) Eicosapentaensav (20: 5, n-3) 5
Telített Palmitinsav (16: 0) Sztearinsav (18: 0) Dr. Leprán István n-9 család n-6 család n-3 család Palmitoleinsav (16: 1, n-9) Olajsav (18: 1, n-9) Linolsav (18: 2, n-6) α-Linolénsav (18: 3, n-6) ---- Δ-6 -desaturáz ---γ-Linolénsav (18: 3, n-6) Dihomo-γ-linolénsav (20: 3, n-6) Sztearidonsav (18: 4, n-3) (20: 4, n-3) ---- Δ-5 -desaturáz ---Arachidonsav (20: 4, n-6) Eicosapentaensav (20: 5, n-3) Docosatetraensav (22: 4, n-6) Docosapentaensav (22: 5, n-3) ---- Δ-4 -desaturáz ---- De. Deckere et al. , 1979. (22: 5, n-6) Docosahexaensav (22: 6, n-3) 6
Dr. Leprán István 7 Táplálékkal bejutott zsírsavak szerepe energiatermelés (ALA 15 -35%) átalakulás – elongáció, deszaturáció férfi-nő; egyedi eltérések raktározás TG – telített származékok PL – sn-2 PUFA szfingolipidek, plasmalogen membrán alkotó fluiditás, membrán vastagság transzmembrán fehérjék funkciója szubsztrát – PG, LT, oxidált termék, resolvin, protectin endogén cannabinoid (AEA) PPAR aktivátor – gén reguláció PUFA – essenciális zsírsavak – halakban is!
Dr. Leprán István Módszerek Állatok: Hím, Sprague-Dawley CFY patkány Diéta: 4 hétig RF 1: + 10% hal – kontroll RF 2: + 10% hal – 6% lenolaj RF 3: + 10% hal – 3, 5% lenolaj + 1, 5% AA + 1% DHA RF 4: + 10% hal – 6% halolaj RF 5: + 10% hal – 4, 5% halolaj + 1, 5% AA RF SF: + 10% sertészsír Ischemia-Reperfúzió: pentobarbital altatás mesterséges lélegeztetés a. coronaria leszorítás 6 min, majd reperfúzió 8
Dr. Leprán István 9
Dr. Leprán István 10
Dr. Leprán István 11
Dr. Leprán István 12 Következtetések Hal hússal dúsított táp fogyasztása patkányban �isch-reperf aritmiákat RF 1 -RF 3, RF 5 – védő hatású elegendő mennyiségű PUFA-t tartalmazott RF 4 – nincs védőhatás 'sovány' hal filé, kevés PUFA A tenyésztett tavi ponty fogyasztása a tengeri halakhoz hasonló védőhatást biztosít. A táplálékban levő zsírsavak mennyisége és minősége tartós egészségügyi hatásokkal bír.
Dr. Leprán István 13 Munkatársak: Morvay Nikolett Tóth Anikó Csengeri István Szűcsné-Péter Judit Gyimes Ernő University of Novi Sad, Inst. Food Technology
Dr. Leprán István 14
Dr. Leprán István 15
Dr. Leprán István 16
Dr. Leprán István 17
Dr. Leprán István 18
Dr. Leprán István 19
Dr. Leprán István 20 Monahan BP et al. JAMA 1990; 264: 2788– 279090
Dr. Leprán István 21 Humán populációs és intervenciós vizsgálatok
Dr. Leprán István 22 Populációs vizsgálatok • • • Dyerberg et al: Am. J Clin. Nutr. 28: 958. 1975. Bang et al: Acta Med. Scand. 200: 69. 1976. PUFA – MI+ Seven Countries Study 1980, 1995 SF – MI+ The Western Electric Study 1981 PUFA – MI+ MRFIT (Multiple Risk Factor Intervent. Trial) 1992. PUFA – MI+ Nurses’ Health Study, 1997 PUFA – MI+ Negatív eredmények
Dr. Leprán István 23 Elsődleges prevenció • Los Angeles Veterans, 1969. 424 pts – LA – 8 év – CH MI+ 31 % • Finnish Menal Hospital, 1979 676 pts – LA – 6 év – CH MI+ 43 % • Minnesota Coronary Survey, 1989. 9057 pts – 4. 5 év MI+ 0 %
Dr. Leprán István 24 Másodlagos prevenció • DART (Diet and Reinfarction Trial), 1989. 1015 MI pts – zsír – 2 év CH – MI+ 33 % nem-fatális MI • Lyon Diet Heart Study, 1999. 219 MI pts – LNA diéta – 4 év CH – MI+ 71 % • GISSI Prevenzione, 1999. 2836 MI pts – halolaj – 3. 5 év CH – MI+ 30 %
Dr. Leprán István 25 Állatkísérletek
Dr. Leprán István 26 Antiaritmiás hatás · n-6 diéta: Leprán et al. , 1981. patkány, occl. Leprán et al. , 1992. patkány, reperf. Mc. Lennan et al. , 1990. patkány Chan et al. , 1995. patkány Mc. Lennan et al. , 1985. marmoset Charnock, 1994 marmoset
Dr. Leprán István 27 Antiaritmiás hatás · n-3 diéta: Mc. Lennan et al. , 1989. patkány Billman et al. , 1994. kutya, inf, occl. Billman et al. , 1999. kutya, MI+ingerlés
Telített Palmitinsav (16: 0) Stearinsav (18: 0) Dr. Leprán István 28 n-9 család n-6 család n-3 család Palmitolsav (16: 1, n-9) Olajsav (18: 1, n-9) Linolsavc (18: 2, n-6) α-Linolénsav (18: 3, n-6) ---- Δ-6 -deszaturáz ---γ-Linolénsav (18: 3, n-6) PG-1 CO LO 15 -OH-DHGLA Dihomo-γ-linolénsav (20: 3, n-6) Stearidonsav (18: 4, n-3) (20: 4, n-3) ---- Δ-5 -deszaturáz ---PG-2 CO LO LT-4 Arachidonsav (20: 4, n-6) Eicosapentaensav (20: 5, n-3) Docosatetraensav (22: 4, n-6) Docosapentaensav (22: 5, n-3) ---- Δ-4 -deszaturáz ---- De. Deckere et al. , 1979. (22: 5, n-6) Docosahexaensav (22: 6, n-3) PG-3 CO LO LT-5
Endogenous cannabinoid synthesis (Piomelli et al. : Ti. PS 21: 218 -224. 2000) Dr. Leprán István 29
Dr. Leprán István 30 Survival rate and incidence of arrhythmias SF 80 * * 60 None VEB VT Rev. VF Irr. VF + 40 20 0 * -20 * P<0, 05 SF+Control + P<0, 05 SSO+Contr -40 n = 14 n = 21 VDM-11 Control n=9 n = 14 n = 13 VDM-11 n = 10 AM-630 n=8 AM-630 -80 n = 22 AM-251 -60 Control Died (%) SSO * AM-251 Survived (%) 100
Dr. Leprán István 31 Mechanism? · Lipoproteine metabolism · Hemostatic changes · Arachidonic acid metabolites · Changes in receptors, enzymatic activity · Elektrofiziológiai hatások · Membrán ‘feszülés’
Dr. Leprán István 32 Receptor, enzim-aktivitás változások: · β-receptor érzékenység · · (Mc. Lennan 1987; Wince 1987; Hoffmann 1988) α-receptor érzékenység - SHR ér (Crandall 1988) angiotenzin receptor érzékenység (Goodfriend 1986)
Dr. Leprán István 33 Mechanism? · Lipoproteine metabolism · Hemostatic changes · Arachidonic acid metabolites · Changes in receptors, enzymatic activity · Electrophysiologic effects · Membrán ‘feszülés’
Dr. Leprán István 34 Elektrofiziológiai hatások · VAT Murnaghan 1981 · APD Szekeres 1982; Bogdanov 1998 · hiperpolarizáció - refrakter periódus · IKATP Kim, Duff, 1990 · INa Xiao 1995, 1996 – batrachotoxin · ICa-LXiao 1997; Mac. Leod 1998 · Ito Bogdanov 1998; Mac. Leod 1998 · IK Honore 1994; Mac. Leod 1998 · INa upreguláció mexiletin után; Kang 1997
Dr. Leprán István 35 Mechanizmus? · Lipoprotein metabolizmus · Hemostatikus változások · Arachidonsav-kaszkád metabolitok · Receptor, enzim-aktivitás változások · Elektrofiziológiai hatások · Membrán deformáció
Membrán deformáció Dr. Leprán István 36 Lundbaek, Andersen: Biophys. J. 76: 889 -895. 1999.
Dr. Leprán István 37 Further questions: · ‘Dose’ – response investigations · · adverse effects ? Optimal fatty acid ratio – n-3 & n-6 interaction Delivery Interaction with drugs eg. NSAID, -blockers, antiarrhythmic drugs Mechanism – new therapeutic targets
Munkatársak: Morvay Nikolett Tóth Anikó Csengeri István Szűcsné-Péter Judit Gyimes Ernő University of Novi Sad, Inst. Food Technology Dr. Leprán István 38
Munkatársak: Dr. Leprán István 39
Dr. Leprán István 40 Sans et al. : Europ. Heart J. 18: 1231– 1248. 1997. Figure 6(a) Time trends in mortality from cardiovascular diseases in selected countries. 1970– 92. Age 45– 74 years. Men. Figure 6(b) Time trends in mortality from cardiovascular diseases in selected countries. 1970– 92. Age 45 – 74 years. Women.
Dr. Leprán István 41 Age-standardized mortality from cardiovascular diseases (ICD 390 -459) in European regions in 1990– 91. Age 0– 64 years. Men. Europ. Heart J. (1997) 18, 1231– 1248.
Dr. Leprán István 42
Dr. Leprán István 43
Dr. Leprán István 44
Dr. Leprán István 45
Dr. Leprán István 46 Proc Natl Acad Sci USA 98: 4050 -4054. 2001.
- Slides: 46
