ESTUDIOS DE GENETICA MOLECULAR EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
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ESTUDIOS DE GENETICA MOLECULAR EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES" El modelo de la Artitis Reumatoidea Juvenil EDUARDO EGEA BERMEJO M. D. MSc
Barranquilla COLOMBIA
Ciudad de Barranquilla Caribe Colombiano
ARJ suele afectar a las articulaciones en forma simétrica
DENOMINACIONES • Artritis Crónica Juvenil • Artritis Reumatoide Juvenil • Poliartritis Crónica Primaria • Enfermedad de Still • Síndrome de Wisler-Fanconi • Síndrome de Still-Chauffard • Artritis Idiopática de la Infancia
• Cornill en 1884. • George F. Still en 1896 ( Royal Medical and Chirurgical Society).
ESCUELA AMERICANA (American College of Rheumatology) ESCUELA EUROPEA (European League against Rheumatism) Artritis Reumatoide Juvenil (ARJ) Artritis Crónica Juvenil (ACJ) 1. Edad < 16 años 2. Artritis en una o más articulaciones 3. Duración de al menos 6 3. Duración de al menos 3 semanas meses 4. Exclusión de otras causas de artritis
• Cuadro clínico de inicio temprano (antes de los 6 años) • Afecta menos de 5 articulaciones • Frecuente sexo femenino • Compromiso ocular (Iridociclitis) (20%): uveitis no granulomatosa • El factor reumatoideo (FR) es negativo Secuelas de una iridociclitis crónica: pupila irregular y fija, con pigmento distorsionado por la inflamación crónica. El cristalino muestra cataratas (tomada de Wedgwood).
• Representa el 20 -30% de todas las formas • Compromiso de 5 o más articulaciones • Se diferencian dos subgrupos: FR positivo y negativo
ARJ poliarticular FR positivo • Inicio en edades más tardías (> 8 años) ARJ poliarticular FR negativo • Es el subgrupo más frecuente • Tres veces más frecuente en las niñas • Clínicamente es indistinguible de AR del adulto • La inflamación articular suele ser importante
"Rash" reumatoide, evanescente Rash exantemico (60 -90%) Inflamación (edema, dolor, calor) articular bilateral y atrofia muscular infrarotuliana. Compromiso articular variable
EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
CROMOSOMA 6, ORGANIZACIÓN DE LOS ANTÍGENOS HLA CLASE I Y CLASE II. Klein J. Sato A. The HLA system. First of two parts. N Eng J Med 2000; 343: 702 -9
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DEL MHC Clase II
Clase I
Clase II
RESPUESTA INMUNITARI A ESPECIFICA
• La artritis reumatoide (AR) esta asociada a DR 4 • La asociación se da con los subtipos DRB 1*0401, 0404 y 0405 • En algunas poblaciones se ha observado asociacion con DR 1 (B 1*0101), DR 10 (B 1*1001) y DRB 1*1402
LOS ALELOS ASOCIADOS A AR COMPARTEN LA SECUENCIA 67 -74 DE LA TERCERA REGION HIPERVARIABLE DEL PRIMER DOMINIO DRb 1 (EPITOPE COMPARTIDO) DRB 1* 67 70 71 74 *0401 L Q K A *0404 L Q R A L Q R A *0101 L Q R A *1001 L R R A L Q R A *0405 *1402 L =LEUCINA ; Q=GLUTAMINA ; R= ARGENINA ; K= LISINA ; A= ALANINA
ALLELE POPULATION JRASUBSET HLA ASSOCIATION REFERENCES DRB 1*11, 13, 08 Caucasian oligoarticular Susceptibility 13, 17, 19, 20, 21, 22 DRB 1*1301 Caucasian oligoarticular Susceptibility 41 DRB 1*0307 Kuwaiti Arab Polyarticular Susceptibility 40 DRB 1*0801, 1101, 1301 Caucasian oligoarticular Susceptibility 20, 21, 22 DRB 1*0101/02 Caucasian Polyarticular Susceptibility 18 DRB 1*1104 Caucasian, Mestizo Oligoarticular Susceptibility 17, 39 DRB 1*0404, 0401, 0405, 0408 Mestizo, Caucasian, Japanese Polyarticular Susceptibility 2, 11, 37, 38
Definición de la población control: ANTHROPOLOGY REPORT FOR REGION LATIN-AMERICA: AMERINDIAN AND ADMIXED POPULATIONS ML Petz-Erler, E Egea, G. Garavito et al HLA. Genetic diversity of HLA functional and medical implication. Anthropology, contribution of HLA. Dominique Charron, ed. Vol. 1. 1997. Pp: 337 -353.
FRECUENCIA ALELICA DE HLA CLASE I DESCRIPCION COMPARATIVA ENTRE AFROCOLOMBIANOS Y AFRICANOS AMERICA ALLELE FRECUENCY AFROCOLOMBIANOS N=100 AFRICA (**) ALLELE FRECUENCY MOSSI N=53 RIMAIBE N=47 FULANI N=49 A*02 0. 09375 0. 037736 0 0 A*0207 0 0 0 A*23 0. 013542 0. 09434 0. 170213 0. 132653 A*6801 0. 09375 0. 09434 0. 053191 0. 030612 A*30 0. 07292 0. 028302 0. 021277 0. 020408 CW*02 0. 113208 0. 095745 0. 22449 CW*0302 0. 3460 0. 018868 0. 010638 0. 020408 CW*0303 0. 0673 0 0 0 CW*04 0. 0870 0. 226415 0. 255319 0. 071429 CW*0701/02/03 0. 1250 0. 113208 0. 148936 0. 173469 CW*0704 0. 1250 0 0 0. 010204 CW*08 0. 0481 0. 037736 0. 010638 0. 020408 CW*15 0. 1154 0. 028302 0. 021277 0 RESULTADOS VI TALLER LATINOAMERICANO DE HISTOCOMPATIBILIDAD ** HLA in sub-Saharan Africa; 12 th International Histocompatibility Workshop SSAF report M. G. Hammond, Et al. Genetic Diversity of HLA functional and medical implication. Dominique Charron (eds). 1: 345.
A NEW HLA-CW ALLELE (CW*0808) FOUND IN A COLOMBIAN MESTIZO INDIVIDUAL POSSIBLY GENERATED BY AN INTRALOCUS/INTERLOCI GENE CONVERSION C. Silvera-Redondo, E Egea, G. Garavito, et al. Immunogenetics (2000) 51: 1053 -1057.
• A new Cw*08 subtype was described in a 40 year-old healthy Colombian Mestizo born in Barranquilla City • The new HLA-Cw 0808 allele showed an identical exon 2 to that of the CW*0801 allele, whereas exon 3 bears a one-base difference at codon 97
FRECUENCIA ALELICA DE HLA CLASE II DESCRIPCION COMPARATIVA AMERINDIOS Y MESTIZOS
DISCUSION I. HLA EN LA POBLACION SUJETA DE ESTUDIO • La población control y pacientes mestizos colombiana presenta una alta diversidad genética. Se evidencia un claro componente caucasoide (0. 6) así como componentes amerindio y africano • La carga génica del grupo afrocolombiano esta relacionado con poblaciones de origen africano • El nuevo alelo CW*0808 ejemplifica posibles cambios funcionales de las moléculas HLA
POLIMORFISMO DE LOS ALELOS HLADRB 1 Y SU ASOCIACIÓN CON ARJ EN UNA MUESTRA DE NIÑOS MESTIZOS COLOMBIANOS Garavito G, E Egea, et al, Biomédica. Vol 23(3): 2003 Laboratorio de Inmunología y Biología Molecular, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia Servicio de Reumatología, clínica del niño, ISS, Bogotá, Colombia. Departamento de Reumatología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia Departamento de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia Universidad Autónoma de Barcelona, España.
DISTRIBUCION DE SUBGRUPOS CLINICOS G I = Desnutrición Grado I G II = Desnutrición Grado II EUTROF = Eutróficos FR = Factor Reumatoide ANA = Anticuerpos antinucleares
ALELOS HLA-DRB 1 EN MESTIZOS COLOMBIANOS CON ARJ ALELOS DR CASOS CON ARJ N= 65 FA CONTROLES N=65 FA ANÁLISIS ESTADISTICO OR X 2 p FE FP DR 1 17 13. 0% 1. 0 0. 58 NS NS DR 15 3 2. 3% 13 10. 0% 4. 70 5. 77 0. 01 NS 0. 26 DRB 1*1501 2 1. 5% 12 9. 2% 0. 14 7. 94 0. 0048 NS 0. 46 DRB 1*1502 0 0% 1 0. 8% 0 PEF 1. 0 NS NS DRB 1*1503 1 0. 8% 0 0% 2. 02 PEF 1. 0 NS NS DRB 1*1602 8 6. 1% 1 0. 8% 8. 98 PEF 0. 016 0. 88 NS DRB 1*0301 9 6. 9% 7 5. 3% 1. 32 0. 071 0. 4 NS NS 28 21. 5% 25 19. 2% 1. 21 0. 28 0. 59 NS NS DRB 1*0405 8 6. 1% 5 3. 8% 1. 68 0. 76 0. 38 NS NS DRB 1*0407 10 7. 6% 6 4. 6% 1. 79 1. 13 0. 28 NS NS DRB 1*0404 7 5. 3% 2 1. 5% 3. 80 2. 96 0. 085 NS NS 13 10. 0% 9 6. 9% 1. 56 0. 87 0. 35 NS NS DRB 1*1101 3 2. 3% 4 3. 1% 0. 74 PEF 0. 5 NS NS DRB 1*1102 2 1. 5% 4 3. 1% 0. 48 PEF 0. 68 NS NS DRB 1*1104 7 5. 3% 0 0% 16. 79 PEF 0. 013 0. 93 NS DRB 1*1107 1 0. 8% 0 0% 3. 02 PEF 1. 0 NS NS DR 12 2 1. 5% 3 2. 3% 0. 66 PEF 0. 5 NS NS DRB 1*06 3 2. 3% 0 0% 7. 3 PEF 0. 12 NS NS 16 12. 3% 13 10. 0% 1. 31 0. 40 0. 52 NS NS DRB 1*1301 9 6. 9% 5 3. 8% 1. 93 1. 27 0. 26 NS NS DRB 1*1302 3 2. 3% 5 3. 8% 0. 581 PEF 0. 72 NS NS DRB 1*1303 3 2. 3% 1. 0 PEF 1. 0 NS NS DRB 1*1305 1 0. 8% 0 0% 3. 02 PEF 1. 0 NS NS DR 14 5 3. 8% 15 11. 5% 0. 28 5. 86 0. 015 NS 0. 51 DRB 1*1401 4 3. 1% 6 4. 6% 0. 645 0. 43 0. 51 NS NS DRB 1*04 DR 11 DR 13 DRB 1*1402 1 9 6. 9% 0. 1 6. 88 0. 0087 NS 0. 49 DRB 1*0701 18 13. 8% 0. 8% 14 10. 8% 1. 4 0. 66 0. 41 NS NS DRB 1*0802 8 6. 1% 9 6. 9% 0. 87 0. 07 0. 79 NS NS DRB 1*1001 0 0% 1 0. 8% 0 PEF 1. 00 NS NS N = Número de sujetos estudiados FA = Frecuencia alélica OR = Razón de disparidad PEF = Se aplica prueba exacta de Fisher p = Probabilidad FE = Fracción etiológica FP = Fracción Preventiva NS = no-significancia
CARACTERISTICAS DE LA SECUENCIA 67 -73 EN LOS ALELOS DE PROTECCION Y SUSCEPTIBILIDAD A ARJ N: sin carga eléctrica (-): carga negativa (*): ARJ sistémica (**): ARJ poliarticular
ABSENCE OF EO-JRA IN A NORTH COLOMBIAN AFROCARIBBEAN SUBPOPULATION ASSOCIATED HLA-CLASS I DNA POLYMORPHISM E Egea, G Garavito et al, Tissue Antigen. 2003, 59, S 2: pp 138
HLA-DRB 1 ALLELES AND HLADRB 1 SHARED EPITOPES ARE MARKERS FOR JRA SUBGROUPS IN COLOMBIAN MESTIZOS Garavito G, Egea E, et al, Human Immunology 65, 2004 Immunology and Molecular Biology Laboratory, Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. Instituto de Biología fundamental. Universidad Autónoma de Barcelona, Spain. Department of Cancer Immunology and AIDS, Dana-Farber Cancer Institute Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA Rheumatology Department, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. South America Rheumatology Outpatient Clinic, Clínica del Niño, Bogotá, Colombia. South America Rheumatology Department, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia. South America
OBJETIVOS Profundizar el estudio de la asociación HLA con Los diferentes subgrupos clínicos de ARJ a través del análisis de los haplotipos DRB 1/ DQB 1 y de las secuencias 67 – 74 de epitopes compartidos
N = Número de sujetos FE = Fracción Etiológica F = Frecuencia Alélica p = Probabilidad OR = Razón de disparidad
N = Number of haplotypes found in the total number of JRA-patients and controls. The ethnic ancestry was based on published results summarized In ref. 7, 8 and 9.
P: Protection S: Suceptibility (+) Fisher Exact Test
P : Protection S : Susceptibility
ALLELE ETHNICITY JRASUBSET HLA ASSOCIATION REFERENCES DRB 1*11, 13, 08 Caucasian Pauciarticular Susceptibility 13, 17, 19, 20, 21, 22 DRB 1*1301 Caucasian Pauciarticular Susceptibility 41 DRB 1*0307 Kuwaiti Arab. Polyarticular Susceptibility 40 DRB 1*0801, 1101, 1301 Caucasian Pauciarticular Susceptibility 20, 21, 22 DRB 1*0101/02 Caucasian Polyarticular Susceptibility 18 DRB 1*1104 Caucasian, Mestizo Pauciarticular Susceptibility 17, 39. This report DRB 1*0404, 0401, 0405, 0408 Polyarticular Susceptibility 2, 11, 37, 38. This report DRB 1*160270 DRRAA 74 Mestizo, Caucasian, Japanese Mestizo Systemic Susceptibility This report DRB 1*1501 70 QARAA 74 Mestizo JRA Protection This report DRB 11*140270 QRRAA 74 Mestizo JRA Protection This report
LA PREGUNTA CIENTIFICA ASOCIACION HLA Y ARJ EN MESTIZOS COLOMBIANOS • ARJ como modelo de enfermedad compleja y poligenica • El polimorfismo HLA en la generación de moléculas específicas favorecerian la presentación antigenica condicionando autoinmunidad • En la población colombiana el polimorfismo HLA clase II participa en la susceptibilidad a el desarrollo de ARJ y a la expresion clinica de la misma • Nuestros resultados suguieren que los subgrupos clinicos de ARJ pueden constituir diferentes entidades clinicas con diferente base genetica • Los resultados de la genotipificación son un aporte original para la comunidad científica que trabaja en Inmunogenética y en especial en la asociación HLA y ARJ
Conclusiones
CONCLUSIONES - HLA Y ANTROPOLOGÍA • La población mestiza de Colombia, expresa una diversidad genetica con un componente caucasico, amerindio y africano. • Existe un amplio polimorfismo HLA clase II en mestizos colombianos • Nuevos alelos HLA clase I (Cw*0808), se han generado en las poblaciones afroamericanas, como producto del mestizaje amerindio, caucasoide y negroide. Estos alelos probablemente están asociados a eventos de conversión génica. • Haplotipos de origen caucasoide, amerindios y africanos, están presentes en los grupos mestizos colombianos y afrocolombianos, lo que demuestra un efecto fundador en estas poblaciones.
CONCLUSIONES I. - ASOCIACION HLA Y ENFERMEDAD • Los resultados que se presentan en esta tesis, evidencian una asociación de diferentes alelos y haplotipos HLA con susceptibilidad o protección a diferentes subtipos clínicos de ARJ en mestizos colombianos • Se destaca el hecho de que estos estudios de asociación HLA y ARJ son los primeros en llevarse a cabo en una población de marcada diversidad genética • Se confirman hallazgos previos y se describen nuevas asociaciones. En resumen, los alelos HLADRB 1*1104 y DRB 1*1602 se evidencian como marcadores de susceptibilidad y los alelos HLA-DRB 1*1501 y HLA DRB 1*1402 como alelos de protección
CONCLUSIONES Nuestros Resultados sugieren que los diferentes subgrupos clínicos de ARJ puede ser un conjunto de entidades clínicas con diferentes bases genéticas
CONCLUSIONES II. - ASOCIACION HLA Y ENFERMEDAD • En el subgrupo ARJ sistémico se describe por primera vez a el alelo DRB 1*1602 asociado a susceptibilidad • Se describen por primera vez epítopes compartidos en los alelos y en los haplotipos asociados a susceptibilidad o protección frente a ARJ • El subgrupo poliarticular mostró asociación con el epitope compartido (secuencia aminoacidica) 70 QRRAA 74 similar a la asociación del AR del adulto • Los alelos DRB 1 asociados a susceptibilidad para ARJ oligoarticular y ARJ sistémico comparten el epitope DRRAA en la posición 70 -74
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