ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS n ENVOLTURA LIPOPROTEICA

ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS n ENVOLTURA LIPOPROTEICA n CORE CAPSIDE POLIPETIDICA ACIDO NUCLEICO (DNA o RNA)

CICLO VIRAL Entrada

MECANISMOS DE ACCION ANTIVIRAL 1. NEUTRALIZACION DE VIRUS CIRCULANTE - Vacunas - Inmunoglobulinas 2. BLOQUEO DE LA FUSION VIRUS-CELULA - receptores solubles - anticuerpos antirreceptor - inhibidores de fusion 3. INHIBICION DE ENZIMAS DEL CICLO VIRAL - anti dna polimerasas - anti transcriptasas inversas - anti integrasas - anti proteasas 4. INHIBICION DE TRANSCRIPCION DEL DNA VIRAL - genterapia 5. INMUNOMODULACION - interferones e interleukinas

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTIVIRALES 1. INHIBEN LA REPLICACION VIRAL DE FORMA REVERSIBLE 2. ESPECTRO RESTRINGIDO 3. ACCION VIRUSTATICA 4. INDUCCION DE RESITENCIAS 5. TIENEN ACTIVIDAD SOBRE FUNCIONES METABOLICAS CELULARES 6. ALTA TOXICIDAD CELULAR 7. BIODISPONIBILIDAD ORAL VARIABLE 8. POSIBILIDAD DE TERAPIA COMBINADA

VIRUS HUMANOS CON TRATAMIENTO ESPECIFICO n HERPES l l l l VIRUS n V. DE HEPATITIS B V. Herpes 1 o V. Herpes n V. DE HEPATITIS C simplex 1 n V. DE HEPATITIS D V. Herpes 2 o V. Herpes simplex 2 n VIH V. Herpes 3 o Varicela-zoster n PAPILOMAVIRUS V. Herpes 4 o V. de Epstein. Bar n V. DE LA * INFLUEZA A V. Herpes 5 o Citomegalovirus V. Herpes 6 * V. Herpes 7 * V. Herpes 8 *

VIRUS HERPES HUMANOS: PATOLOGIA ASOCIADA Herpes labialis, gingivoestomatitis, queratoconjuntivitis, herpes cutáneo, encefalitis, esofagitis, retinitis, neumonitis, hepatitis, . . . n VHS 2 n Herpes genital y cutáneo, neonatal, gingivoestomatitis, meningoencefalitis, diseminado. . . n VVZ n Varicela, zoster, retinitis, meningoencefalitis, infección diseminada n VEB n Mononucleosis, hepatitis, leucoplaquia oral peluda, neoplasias (linfomas) n CMV n Mononucleosis, hepatitis, retinitis, neumonitis, encefalitis, esofagitis, colitis, mielorradiculitis n VH 6 n Roseola, otitis, encefalitis n VH 7 n Roseola n VH 8 n VHS 1 n

VIRUS HERPES HUMANOS: INDICACIONES DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL 1. - LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPETENTES SUELEN SER AUTOLIMITADAS. EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL ESTA INDICADO EN ESTOS CASOS SI: * Existe compromiso vital u orgánico (ej. Encefalitis por VHS, endoftalmitis, . . . ) * Existe un beneficio clínico comprobado (Ej. mayor precocidad en la curación y menor probabilidad de recurrencia o complicaciones en infecciones por VHS o VVZ): TRATAMIENTO PRECOZ 2. - LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPROMETIDOS O EN EDADES EXTREMAS TIENEN ALTO RIESGO DE DISEMINARSE O COMPLICARSE Y DEBEN TRATASE

ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE A VIRUS HERPES HUMANOS IDOXURIDINA è TRIFLUOROTIMIDINA è VIDARABINA è ACICLOVIR / VALACICLOVIR è PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR è GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR è FOSCARNET è CIDOFOVIR è

ACICLOVIR (1) ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido) è MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA polimerasa (“finalizador de cadena”) è METABOLITO ACTIVO Trifosfato de aciclovir: fosforilación intracelular dependiente de actividad TIMIDINKINASA (TK) è ESPECTRO * HSV 1 CI(ug/ml) 0. 02 - 0. 9 * HSV 2 0. 03 - 2. 2 * VZV 0. 8 - 4. 0 EBV 1. 6 CMV 2. 0 - 57 è MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia TK è

ACICLOVIR (2) è FARMACOCINETICA Baja biodisponibilidad oral Vida media corta (2. 5 -3 h) ( > en forma de valaciclovir) è TOXICIDAD LOCAL: inflamación (p. H 9 -11 solución i. v. ) SISTEMICA (< 5%): rash, cefalea, nausea, h. TA, encefalopatía, nefropatía. Valaciclovir puede dar lugar a microangiopatía trombótica en inmunodeprimidos è INDICACIONES HSV 1, 2 y VZV 1. En tto precoz de cuadros no graves en inmunocompetentes 2. En cuadros graves en inmunocompetentes 3. En cualquier caso en inmunodeprimidos è DOSIS Oral I. V. (casos graves) Duración

PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR ESTRUCTURA è MECANISMO DE ACCION è ESPECTRO DE ACTIVIDAD è = ACICLOVIR MECANISMO DE RESISTENCIA èCARACT. FARMACOCINETICAS famciclovir, horas) è TOXICIDAD è = ACICLOVIR ( > en forma de vida media 7 -20 = ACICLOVIR INDICACIONES: HSV 1, 2 y VZV = ACICLOVIR casos no graves è

GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (1) ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido) è MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA polimerasa (“finalizador de cadena”) è METABOLITO ACTIVO Trifosfato de ganciclovir: Fosforilación intracelular dependiente de actividad TIMIDINKINASA (TK VHS 1, 2, 3). y de fosfotransferesa (gen UL 97) del CMV è ESPECTRO * HSV 1 CI(ug/ml) 0. 05 - 0. 6 * HSV 2 0. 05 - 0. 6 * VZV 0. 4 - 10. 0 EBV 1. 0 - 5. 0 * CMV 0. 2 - 2. 8 è MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia TK Mutación del è

GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (2) èFARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad oral Vida media plasmática corta Vida media intracelular > (12 -24 (3. 6 + 1. 4 h) h) VALGANCICLOVIR buena biodisponibilidad oral e igual eficacia èTOXICIDAD LOCAL: inflamación (p. H 9 -11 solución i. v. ) SISTEMICA: MIELOTOXICIDAD (neutropenia, trombopenia y anemia) è INDICACIONES 1. Infección por CMV en inmunodeprimidos 2. Prevención de enfermedad por CMV (Tx) 3. Encefalitis de posible origen vírico (tto empírico) è DOSIS Oral (Valganciclovir) I. V. (ganciclovir) Duración INDUCCION 500 mg/12 h 5 mg/k/12 h

FOSCARNET (1) ESTRUCTURA fosfonoformato trisódico 2. MECANISMO DE ACCION Inhibidor no competitivo de la DNA polimerasa y transcriptasa inversa (TI) 3. METABOLITO ACTIVO No necesita transformación celular 4. ESPECTRO * HSV 1 CI(u. M) 80 -200 * HSV 2 80 -200 * VZV 80 -200 EBV 80 -200 * CMV 100 -300 5. MECANISMO DE RESISTENCIA Mutación DNA polimerasa o TI que confiere baja afinidad 1.

FOSCARNET (2) èFARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad oral Captación en hueso Vida media plasmática 4 -8 h Excreción 80% renal èTOXICIDAD LOCAL: Flebitis SISTEMICA: NEFROTOXICIDAD Y ALTERACIONES HIDROELECTROLITICAS è INDICACIONES 1. Infección por CMV en inmunodeprimidos 2. Infección por otros virus herpes cuando son resistentes a análogos de nucleósidos (Ej cepas con deficit de TK) è DOSIS Oral I. V. Duración INDUCCION 60 mg/k/8 h 2 -6 sem

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCIONES POR HERPES (I) n Herpes simple l l l n Primoinfección genital: Aciclovir o famciclovir oral En recurrencias frecuentes: Aciclovir o famciclovir oral Inmunodeprimidos: Aciclovir o famciclovir oral Resistencia (TK deficiencia): Foscarnet Visceral (ej SNC): aciclovir o ganciclovir iv Prevención (trasplante): ganciclovir o valganciclovir Herpes zoster l l l Tratamiento precoz en inmunocompetente: Aciclovir o famciclovir oral Tratamiento en inmunodeprimidos: Aciclovir o famciclovir oral Resistencia (TK deficiencia): Foscarnet

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCONES POR HERPES (II) n Citomegalovirus l l l Primoinfección en inmunocompetente: no tratamiento Viremia asintomática: no tratamiento Enfermedad por CMV (afectación organo diana) en inmunodeprimido: 1. Ganciclovir iv, valganciclovir oral, foscarnet iv o cidofovir iv + 2. Tratamiento local (retinitis) Tratamientode inducción seguido de mantenimiento l Prevención en inmunodeprimidos (trasplante):

ANTIVIRALES EN LAS HEPATITIS CRONICAS Ø Interferón alfa (2 a, 2 b, formas pegiladas) Ø Análogos de nucleósidos üRibavirina üLamivudina (3 TC) Ø Análogos de nucleótidos üAdefovir üTenofovir

Estructura y mecanismo de acción Ø GLICOPROTEINA: § Pm 19. 000 § Recombinación en bacterias § No biodisponibilidad oral Ø MECANISMO DE ACCIÓN (? ) § inducción enzimas celulares antivirales § inhibición de la transcripción y traslación de RNA viral § Estimulación de la inmunidad citotóxica

Espectro antiviral INESPECIFICICO: Ø HEPATITIS CRONICA B, C y D Ø HHV 8 Ø PAPILOMAVIRUS

EFECTOS ADVERSOS (Severidad) ü DOSIS DEPENDIENTE menor con dosis < 5 mill > 10 mill toxicidad severa ü FRECUENCIA y DURACION DEL TTO ü VIA ADMINISTRACION SC=IM mejor que IV

EFECTOS ADVERSOS Ø INMEDIATOS (0 -2 semanas) üSíndrome pseudogripal (90%) üsíntomas digestivos (nausea, vómitos, diarrea) (30%) Mecanismo posible: ¿citocinas, Prostaglandinas, AMPc, efecto directo? Ø TARDIOS (> 2 semanas)

EFECTOS ADVERSOS TARDIOS ü SISTEMICOS: atenuación inmediatos +astenia+ peso ü HEMATOLOGICOS: anemia, neutropenia y trombopenia. Mecanismo: Bloqueo maduración precursores m. o. ü NEUROLOGICOS: Cefalea, pérdida memoria, crisis, s. extrapiramidal, ataxia, apraxia, exacerbación de neuropatía o miastenia, parálisis de Bell. Mecanismo: ¿Encefalopatía difusa? ü PSICOLOGICOS/PSIQUIATRICOS: falta de interés, desorientación, ansiedad, dificultad concentración, irritabilidad, depresión, descompensación psicosis, delirio, ideas suicidas, suicidio. Mecanismo: ¿disfunción fronto-subcotical, alteración de la liberación/captación de serotonina? )

EFECTOS ADVERSOS TARDIOS ü METABOLICOS: Hipertrigliceridemia ¿alter lipoproteínlipasa? e hiperglucemia. Disminución de peso. ü ENDOCRINOLOGICOS: Disfunción tiroidea ¿autoanticuerpos, toxicidad directa? . Diabetes ¿autoinmune, resistencia a Insulina? ü INMUNOLOGICOS: PTI, AHAI, AR, LE-like, Vasculitis, S. Sjögren, Psoriasis, resistencia a interferón. ¿Autoanticuerpos e inmunocomplejos? ü DERMATOLOGICOS: rash, alopecia, prurito, sequedad de piel, vitíligo, exacerbación de psoriasis y liquen plano ü ü ü OFTALMOLOGICOS: Isquemia retia, neuritis óptica ¿vasculitis? ORL: acúfenos (30%), disminución agudeza auditiva ¿vasomotor? CARDIOVASCULARES: angina/IAM, FA, FV, h. TA, cardiomiopatía PULMONARES: tos, bronquitis, neumonitis HEPATICOS: Elevación transaminasas ¿inmunomodulación, toxicidad? RENALES: S. Nefrótico, IR, nefritis intersticial ¿IF o enf de base?

INTERFERON PEGILADO Ø Estructura: interferón +polímeros de polietilenglicol. Disminuye su catabolismo y aumenta su vida media y biodisponibilidad Ø Tolerancia: § Interferón alfa pegilado = Interferón alfa no pegilado (estudios fase III 6 -11% de interrupciones) § Intereferón alfa pegilado + ribavirina = interferón alfa no pegilado + ribavirina (14 -20% interrupciones Ø Eficacia: § Interferón alfa pegilado > Interferón alfa no pegilado § IF alfa pegilado + RBV > IF alfa no pegilado + RBV Ø Conveniencia: § Interferón alfa pegilado 1 inyecciones/semana § Interferón alfa no pegilado 3 -7 inyecciones/semana Ø Coste:

Estructura, y mecanismo de acción Ø Análogo de guanosina biodisponibilidad oral (32%) biodisponibilidad en aerosol Ø Fosforilación intracelular Interfiere la síntesis de RNAm Inhibe la síntesis de Ribonucleoproteinas

Espectro antiviral AMPLIO Ø HEPATITIS C Ø Hantavirus Ø virus respiratorio sincitial Ø influenza A y B Ø sarampión

EFECTOS ADVERSOS Ø FRECUENTE: ANEMIA ü HEMOLISIS EXTRAVASCULAR Defosforilación ineficaz en células anucleadas ü SUPRESION DE MEDULA OSEA Ø INFRECUENTES: síntomas respiratorios rash y/o prurito sequedad de piel y mucosas Ø FRECUENCIA DESCONOCIDA: TERATOGENICIDAD

Estructura, mecanismo de acción, espectro y toxicidad Ø Análogo de citidina § biodisponibilidad oral (86%) § vida media plasmática 6 h Ø Fosforilización intracelular Ø Inhibición de TI y DNA polimerasa Ø ESPECTRO: VIH y VHB Ø Toxicidad muy rara: toxicidad mitocondrial (esteatosis heática y acidosis láctica)

ADEFOVIR Y TENOFOVIR: 1. Análogos de nucleótidos de citidina 1. alta biodisponibilidad oral 2. Inhibición de TI y DNA polimerasa 3. ESPECTRO: VIH y VHB 4. Actividad frente a cepas resistentes a 3 TC 5. Toxicidad renal (tubulopatía) mayor con adefovir a dosis de inhibición de replicación de VIH.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B 1. Interferón alfa § 5 MU diarias o 10 MU TIW § 4 -6 meses o bien 2. Lamivudina (3 TC) § 100 mg/día § > 1 año o bien 3. Adefovir* § 10 mg/día § > 1 año § * en VIH+ se utilizaría tenofovir

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B OBJETIVO: erradicación de la infección CRITERIOS RESPUESTA COMPLETA SOSTENIDA > 6 meses postto üGPT normal üDNAVHB o PCR VHB indetectable üHBe. Ag negativo üAnti. HBe positivo x aprox. 10 -20%

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B PREDICTORES DE RESPUESTA SOSTENIDA § Corta duración de la enfermedad § Concentraciones elevadas de transaminasas § > Inflamación, necrosis y fibrosis § HBe. Ag positivo (wild-type) * § Bajos niveles de DNAVHB § Ausencia de inmunosupresión (HIV, trasplante, . . . ) § § * sólo para tratamiento con IF

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B OBJETIVO: Control de la replicación CRITERIOS DE INHIBICION DE LA REPLICACION ØDurante tratamiento § DNAVHB o PCRVHB negativa § HBe. Ag negativo § Anti. HBe negativo

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B TRATAMIENTOS FUTUROS ØEntecavir: § Análogo de nucleósido § Inhibidor de DNA polimerasa § Actividad frente a cepas resistentes a 3 TC o adefovir Ø TRATAMIENTOS COMBINADOS

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA D Autor(año) Aclaramiento VHD N INFa Controles Rosina (1991) Farci (1994) 61 41 25% 36% pauta: 9 MU TIW x 1 año Respuesta sostenida 10% 0% 0%

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VHC 15% (15) EXPOSICIÓN (Fase aguda) RESOLUCIÓN VIH/ALCOHOL 85% (85) CRONICIDAD 20% 80% (68) ESTABLE (17) CIRROSIS 75% (13) LENTA PROGRESIÓN 25% (4) HEPATOCARCINOMA TRANSPLANTE MUERTE

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C TRATAMIENTO: Interferon alfa (2 a o 2 b) + Ribavirina DURACION: 6 -12 meses según genotipo OBJETIVO FINAL: erradicación de la replicación viral=Respuesta viral sostenida OBJETIVOS INTERMEDIOS: § Respuesta viral precoz § Respuesta viral fin de tratamiento

Respuesta sostenida

Respuesta fin de tratamiento sin respuesta sostenida

Respuesta precoz sin respuesta sostenida

Ausencia de respuesta

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C Pauta RS global RS geno 1 -4 RS geno 2, 3 Interferón alfa convencional 12 meses 16% (13 -19%) 9% (7 -11%) 31% (29 -33%) Interferón alfa pegilado 12 meses 32% (25 -39%) 21% 45% Interferón alfa convencional + ribavirina 6 meses 33% (25 -37%) 17% (16 -18%) 66% (64 -69%) Interferón alfa convencional + ribavirina 12 meses 44 % (38 -47%) 33% (28 -37%) 68% (61 -79%) Interferón alfa pegilado + ribavirina 6 meses ----- 41% Interferón alfa pegilado + ribavirina 12 meses 56% (54 -58%) 46% (42 -48%) 78% (75 -78%) 78%

PEGASYS® (peginterferón alfa-2 a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo 1 del VHC 60 51 RVS (%) 50 40 30 41 40 n = 118 n = 250 29 20 10 0 n = 101 n = 271 PEG-IFN a-2 a (40 KD) 180 mg una vez a la semana RBV RBV 1. 000/1. 200 mg/día 800 mg/día 24 semanas 48 semanas Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

PEGASYS® (peginterferón alfa-2 a [40 KD]) más RBV: RVS en pacientes con genotipo no 1 del VHC 90 80 78 78 n = 106 n = 162 73 77 RVS (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 n = 111 n = 165 PEG-IFN a-2 a (40 KD) 180 mg una vez a la semana RBV RBV 800 1. 000/1. 200 mg/día 24 semanas 48 semanas Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

Tratamiento de la hepatitis Crónica C RECOMENDACIONES (I) Candidatos a tratamiento: Todo paciente con hepatitis crónica C Recomendación de tratamiento si: Elevación persistente de GPT Viremia VHC positiva Fibrosis portal o en puentes con actividad inflamatoria Edad < 60 años Ausencia de comorbilidad o contraindicaciones Considerar tratamiento dentro de protocolos de investigación en pacientes sin algún criterio

Tratamiento de la hepatitis Crónica C RECOMENDACIONES (II) El tratamiento de elección de la hepatitis crónica C es la combinación de interferón alfa pegilado y Ribavirina La Ribavirina se administrará en dosis al día: 800 mg/día para Genotipo 2 y 3 1000 -1200 mg/día para Genotipo 1 y 4 La duración del tratamiento será de 24 semanas para Genotipo 2 y 3 48 semanas para Genotipo 1 y 4

Tratamiento antiviral de la hepatitis crónica C Factores predictores de respuesta sostenida § Corta duración de la enfermedad § Edad más joven (<40 a. ) y sexo femenino § Ausencia de cirrosis o mínima fibrosis § Genotipo no 1 (2 o 3) § Bajos niveles de. RNA VHC (< 800. 000 UI/ml o 2. 000 cop/ml) § Ausencia de inmunosupresión (HIV, insf renal. . . ) § Respuesta precoz al tratamiento

PEG-IFNN alfa-2 a predictabilidad de la respuesta viral precoz genotipo 1 Respuesta Precoz Si 81% RVS “dosis completa” (n = 240) (n = 151) Semana 12 Total Respuesta Precoz* 67% 57% (n = 298) No 19% VPN= 98% (n = 58) * HCV RNA neg o desc de 2 log 10 PCR 2% Ferenci et al. , AASLD 2001, Abstract.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS AGUDA POR VIRUS C Dificultad del diagnóstico (> parte subclínica) Hª natural: 85% de evolución a infección crónica activa Interferón alfa-2 b, 5 mill/día/4 semanas seguido de 5 mill/tres días por sem/20 semanas 98% de respuesta (PCRVHC - 24 sem postratamiento) (Jaeckel, N Eng J Med 2001; 345: 1452)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE Ø Bloqueadores de la proteina M 2 de los canales iónicos: § AMANTADINA § RIMANTADINA (no en España) Ø Inhibidores de la neuraminidasa (sialidasa): § ZANAMIVIR (EEUU, UK, Suecia, Suiza, Australia, España) § OSELTAMIVIR (algunos de los anteriores)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE Ø Biodisponoibilidad oral 90% Ø Toxicidad > Amantadina y en ancianos § Nauseas, anorexia (frec) § Alterac. SNC y cardiacas raro, estímulo dopaminérgico Ø INFLUENZA A: § TTO: 200 mg/día x 5 días § Px: = x 10 días-6 semanas

ZANAMIVIR Y INFLUENZA A YB Todos < 30 horas