Estrategias para el diagnstico precoz en portadoras de

Estrategias para el diagnóstico precoz en portadoras de mutación en los genes BRCA 1 y BRCA 2 Dra. Gemma Llort Unidad de Consejo Genético Instituto Catalan de Oncologia

Riesgo de desarrollar Cáncer de Mama (CM) en portadoras de mutación en BRCA • 8139 pacientes no seleccionados por Hª familiar: CM (86% mujeres; 2% varones) y CO (12%). 500 portadores de mutación en BRCA 1/2. Riesgo acumulado 70 años Cáncer de Mama BRCA 1 65% (95%CI 44 -78%) BRCA 2 45% (31 -56%) Average risks of Breast Cancer and Ovarian Cancer associated BRCA 1/2 detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Antoniou et al. Am J Hum Genet 2003.

Estrategias para el diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo • Portadoras de Mutación en BRCA 1 o BRCA 2. • Pacientes con historia familiar y/o personal sugestiva de una predisposición hereditaria en la que el resultado del análisis de los genes BRCA 1/2 ha sido INDETERMINADO (Lifetime risk ≥ 20%)

Recomendaciones para el Seguimiento de Individuos Portadores de Mutación en los genes BRCA 1 y BRCA 2 §Autoexploración mamaria mensual. §Exploración clínica cada 6 -12 m. a partir de los 25 -35 a. (o 5 años antes del dx mas joven). §Mamografia anual a partir de los 25 -35 años. §Ecografía Transvaginal cada 6 -12 m. y Ca 125 a partir de 25 -35 a. (Burke et al, 1997; Eisinger et al, 1998)

Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk. §Autoexploración mamaria mensual. §Exploración clínica cada 6 m. §Mamografia anual a p. de los 30 años (o 5 a. antes). §Ecografía mamaria annual a p. de los 30 años(o 5 a. antes) §Ecografía Transvaginal y Ca 125 anuales, partir de 35 a. (o 5 años antes del diagnóstico más joven en la familia). (Pichert et al, Annals of Oncology 2003 On Behalf of the Swiss Institute for Applied Cancer Research)

Autoexploración mamaria Ø Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la Mortalidad por CM. Ø Con frecuencia en portadoras de Mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Parece prudente recomendarles y educarles para realizarse la BSE.

Autoexploración mamaria Ø Estudio canadiense: 6 CM /1044 alto riesgo: 2 Mx / 6 por Exploración (BSE o CBE) (Chart et al, CMAJ 1997) Ø Estudio de 678 mujeres de riesgo de CMH: 6 de 26 CM diagnosticados por Exploración Física (y Mx ocultos). (Gui et al, Eur J Cancer, 37, 1668; 2001)

Exploración clínica Ø Ausencia de datos sobre su eficacia. Ø Puede mejorar la sensibilidad del screeening en mujeres de alto riesgo. Ø En 3 estudios de mujeres en programas de scree especiales, 8 -45% de los CM identificados eran palpables y Mx ocultos. Ø La sensibilidad de la Exploracion clinica como modalidad de screening en mujeres asintomáticas es baja (6. 7%-25%). (Kriege et al, 2004; Kuhl et al, 2003; Warner et al, 2004)

Exploración clínica 1. Los estudios publicados en la literatura no demuestran claramente un efecto independiente de la exploración clínica en el estadio al dx o en la mortalidad en mujeres de riesgo medio o alto. 2. Puede mejorar la tasa de detección del CM comparado con la Mx sola. 3. No hay estudios que examinen la frecuencia óptima de la exploración clínica, pero la mayoría de programas sugieren que se realize en el momento del screening con Mx, y a los 6 meses.

Mamografia No disponemos de ensayos Randomizados de screening del CM en mujeres de Alto Riesgo

Resultados del Screening con Mamografía en BRCA+ Nº BRCA 194 Nº BRCA 128 Nº CM 13 Nº CM 9 DX MX (S) 5 / 13 (38%) DX MX (S) 5 / 9 (55%) Nº CA. INTERV. 6 / 13 (46%) Nº CA. INTERV 4/ 9 (44%) ESTADIO N+ 5/ 9 (56%) T≤ 1 CM 2/ 9 (22%) 79% EST I 21% EST II 0% EST III/ IV

Falsos Negativos en Mx y BRCA Ø Factores que contribuyen de manera independiente a resultados Falsos Negativos en la mamografía de tumores asociados a BRCA: Densidad Mamaria alta (p=0. 01) Crecimiento Expansivo (p=0. 03) Mutación BRCA (p=0. 02) Ø En mujeres portadoras de mutación en BRCA, cualquier nódulo mamográfico debe ser considerado como sospechoso de malignidad. (Tilanus-Linthorst M et al. A BRCA 1/2 mutation, high breast density and prominent pushing margins of a tumor independently contribute to a frequent false-negative mammography. Int J Cancer 102: 91 -95, 2002)

Mamografía y BRCA+ Ø Los estudios disponibles indican que los resultados del seguimiento con Mamografía anual y CBE bianual son subóptimos en BRCA+. Ø Estudios preliminares demuestran que la ECO y la RMI pueden mejorar la sensibilidad del screening.

Ecografía mamaria y BRCA ØNo irradiación. ØFacil disponibilidad ØPermite distinguir lesiones quísticas de sólidas ØMamas densas ØEvaluada como suplemento a la Mamografía ØCada 6 meses. Cáncer de Intervalo ØBajo coste ØSensibilidad dependiente del explorador.

Ecografía mamaria y screening ØLa ECO permite detectar CM mamograficamente oculto Øen un pequeño % de mujeres. ØEl VPP de la ECO es modesto (~VPP 10% ) ØEs probable que se requieran nuevas exploraciones para Øsu completa evaluación. ØEstudios en mujeres de alto riesgo, reportan una Øsensiblidad ligeramente superior para la ECO vs Mx.

Ecografía mamaria y screening ØNo hay datos de ensayos randomizados que demuestren un diagnóstico más precoz o una reducción de la mortalidad si se añade la ECO a la mamografia. ØParece una opción atractiva para el seguimiento de mujeres de alto riesgo. ØLa ECO es teoricamente atractiva como tecnica de screeing de intervalo entre Mx anuales.

Resonancia Magnética Mamaria ØNo irradia ØNo limitada por densidad mamaria ØCoste elevado ØTiempo exploración: 60 min ØClaustrofobia ØImplantes metálicos ØDx diferencial benigno-malignidad (patron y cinetica de captacion de contraste, margenes de la masa, grado de sospecha clinica BI-RADS, intensidad de señal T 2).

Comparison of Breast Magnetic Resonance Imaging, Mammography and Ultrasound for Surveillance of women at high risk for Hereditary Breast Cancer. Warner et al. J Clin Oncol 19: 3254 -3531, 2001 N=196 mujeres, 26 -59 a. BRCA 1/2 + o hª familiar importante Detección de 6 CM BRCA 1 E. F. - MX. + ECO RMI + + DENSIDAD Baja BRCA 1 - + + + Baja BRCA 1 - - - + Alta BRCA 2 + - no + Alta Hª fam. + - + + Alta

Características radiológicas y patológicas de estos 6 CM invasivos

Sensibilidad y Especificidad de la Resonancia Magnética Mamaria y de otras opciones para el Screening de portadoras de mutación en BRCA y alto riesgo RMI S E MX S E ECO S E Tilanus, 2000 100% 94% 42% 96% - - Stoutjesdij k, 2001 100% 93% - - Warner, 2001 86% 91% 43% 99. 5% 43% 100%CDI 33% CDI Kuhl, 2003 96% 95% 43% 94% 47% 88. 4% Robson, 2003 100% 83% - - Kriege, 2004 71% 88% 36% 95% 83%CDI 26% CDI Estudio 93% 60%CDI

MRI SCREENING FOR BREAST CANCER IN WOMEN AT RAISED GENETIC RISK SUMMARY OF RESULTS FROM OUR STUDY AND TWO OTHER PROSPECTIVES STUDIES. 79. 5%CDI Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS)

EFECTOS ADVERSOS POTENCIAL DEL CRIBADO INTENSIVO DEL CANCER DE MAMA ØInconveniente de frecuentes exploraciones y visitas ØExposicion a irradiación que podria incrementar riesgo de CM ØCoste ØResultados Falsos positivos (exploraciones complementarias, biopsias innecesarias) ØFalsa tranquilidad CLINICAL GUIDELINES Genetic Risk Assessment and BRCA Mutation Testing for Breast and Ovarian Cancer Susceptibility: Systematic Evidence Review for the U. S. Preventive Services Task Force. 6 September 2005 Annals of Internal Medicine

Rellamadas después del screening N= 649 (Maribs et al) 279 rellamadas 245 NO CM 73% test no invasivos 93 ECOS, 137 RMI 3, 9%/año MX 10, 7%/año RMI 33 CM 27% dx Invasivos 47 PAAF, 32 CORE Kriege et al: duplica nº de exploraciones adicionales (420 vs 207) y Triplica el nº de biopsias innecesarias (24 vs 7).

Increased level of chromosomal Damage after irradiation of Lymphocytes from BRCA 1 carriers ØComparar el número de reordenamientos cromosómicos en metafase en Linfocitos de 5 portadores de mutación en BRCA 1 con 5 no portadores a los 6 días después de irradiación a dosis altas (8 Gy). ØResultados: Nveles más altos de daño cromosómico en los linfocitos heterozigotos. Portadores de mutación en BRCA 1: Nº Aberraciones por Mitosis 3, 48 BRCA 1 Kate-Jarai et al. British Journal of Cáncer, 2006 1. 62 Controles

Increased level of chromosomal Damage after irradiation of Lymphocytes from BRCA 1 carriers ØNueva evidencia de que portadores de mutación en BRCA tienen diferente respuesta al daño del DNA comparado con No portadores, y de que BRCA 1 tienen un rol en la reparación del DNA. ØEstos hallazgos pueden tener implicaciones para el tratamiento y Screening en BRCA 1 utilizando estrategias que no impliquen irradiación. ØLa mayor densidad mamaria se asocia con una mayor tasa de absorción de Rayos X comparado con las mamas involucionadas. Kate-Jarai et al. British Journal of Cáncer, 2006

Conclusiones RMI ØLa S de la RMI en global es muy alta, y permite detectar tumores ocultos por Mx o CBE. ØNo se ha demostrado que su introducción permita infraestadificar los CM o incremente la supervivencia. ØNO hay estudios randomizados realizados. ØLos datos de Supervivencia deberán obtenerse por métodos indirectos. ØHay ventajas teóricas de realizar la RMI o ECO en los intervalos de los 6 m. Entre Mx anuales, con el fin de detectar tumores de intervalo de rápido crecimiento en el estadio mas precoz posible.

Conclusiones RMI Ø Los datos actuales sugieren que la RMI debería integrarse en el protocolo de seguimiento de las mujeres portadoras de mutación. Ø La eficacia del screening con RMI todavía no está clara en términos de morbilidad y mortalidad, y esta ausencia de evidencia debe ser comunicada a las pacientes de alto riesgo.

Riesgo de desarrollar CM y CO en portadoras de mutación en BRCA • 8139 pacientes no seleccionados por Hª familiar: CM (86% mujeres; 2% varones) y CO (12%). 500 portadores de mutación en BRCA 1/2. Riesgo acumulado 70 años Cáncer de Ovario BRCA 1 39% (18 -54%) BRCA 2 11% (2, 4%-19%) Average risks of Breast Cancer and Ovarian Cancer associated BRCA 1/2 detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. Antoniou et al. Am J Hum Genet 2003.

Cáncer de Ovario Ø El CO en estadios iniciales es asintomático. Ø Para que un screening sea eficaz debe existir una fase preclínica que pueda ser detectable por cribado. Ø La duración exacta de la fase preclínica en Cáncer de ovario se desconoce. Ø El cáncer de ovario diagnosticado en estadio precoz tiene una tasa de curación significativamente más alta que la enferemdad avanzada: S 5 a estadio I es 90% vs S 5 a estadio III_IV 15 -25%.

Cáncer de Ovario en BRCA+ • Diagnosticados a edades más jovenes • Histología: Cistadenocarcinoma Seroso Papilar. • Alto grado. • No asociación con Tm borderline. • Bilateral.

Supervivencia y Cancer de Ovario en BRCA+ ØMayor supervivencia e Intervalo libre de recidiva del Cáncer de Ovario en portadoras de Mutación en BRCA+ comparado con Cáncer Esporádico. ØSe atribuye a una mayor sensibilidad a Cisplatino. Boyd J. JAMA 2000 (283: 2260)

Recomendaciones para el screening del Cáncer de Ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA 1/BRCA 2 §Exploración pélvica, §Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6 -12 meses, a partir de 35 a. (o 5 años antes del diagnóstico más joven en la familia). NIH Consensus Development Panel on Ovrian Cancer, 1995 NIH consensus conference. JAMA.

Risk of Ovarian Cancer in BRCA 1 and BRCA 2 Mutation. Negative Hereditary Breast Cancer Families 199 probands resultado Indeterminado F-U. 165 fam. 2534 muj/año 19 CM diagnosticados (6. 07 esperables) (SIR 3. 13; 95%CI 1, 88 -4, 89; p< 0. 001) 1 CO diagnosticado (0. 66 esperable) (SIR 1, 52, 95% CI=0. 02 -8. 46; p=. 48) Estos resultados sugieren que las familias con CM Hereditario y BRCA Indeterminado no tienen un riesgo incrementado para CO. Kauff et al. JNCI, 2005.

Riesgo de Cáncer de Ovario después de un Cáncer de Mama Ø N= 491 BRCA 1/2+ (est I-II) Ø Riesgo de CO 10 años después del dx del CM: 12, 7% BRCA 1 6, 8% BRCA 2 Ø Un 25% de la mortalidad en mujeres diagnosticadas de CM en estadio I será por un Cáncer de Ovario posterior. Ø Recomendar Ooforectomía en BRCA+ tras el dx de CM estadio I.

ECO TV y Cáncer de Ovario Ø Método no invasivo, bien tolerado, bajo coste. Ø Menor S en mujeres premenopausicas debidos a la fluctuación del volumen durante el ciclo menstrual. Ø 2/3 de los tumores ovaricos detectados por ECOTV desaparecen espontaneamente. Ø Uno de los principales preocupaciones del cribado con ECOTV es que puede provocar cirugias innecesarias. Ø Patrón morfologico complejo: pared del quiste, septos, ecogenicidad, estructuras papilares, volumen del ovario.

ECO TV y Cáncer de Ovario Ø La ECO Doppler permite mejorar la Especificidad de la ECOTV. Ø La vascularización que acompaña las neoplasias contiene menos musculatura lisa que lesiones benignas, ofreciendo menor resistencia al flujo sanguíneo. Esto puede medirse con el índice pulsátil del vaso.

Ca 125 y Cáncer de Ovario Ø Marcador serico para el CO que se expresa en CO epiteliales. Raramente elevado en Ca mucinosos. Ø Niveles sericos de Ca 125 elevados en ~ 80% de pacientes con CO. (>35 U/ml) Ø La frecuencia de elevacion del Ca 125 esta directamente relacionada con el estadio de la enfermedad: 50% en est I vs 90% en estadios III y IV. Ø S y E.

CRIBADO del CANCER DE OVARIO EN BRCA 1/2+ Eco transvaginal c /6 -12 m a partir de 25 -35 a. Ca 125 c /6 -12 m a partir de 25 -35 a. Beneficio NO Demostrado

CRIBADO del CANCER DE OVARIO EN BRCA 1/2+ Mujer pre-menopausica: Eco transvaginal Normal y Ca 125 > 35 U/ml Repetir ECO TV y Ca 125 3 exploraciones mensuales secuenciales

Screening del Cáncer de Ovario en BRCA+ Ø No hay estudios que permitan demostrar si existen beneficios del cribado en cuanto a reducción de mortalidad por CO. Ø Son necesarios más estudios con un seguimiento largo de estas mujeres para determinar si el screening aporta beneficios. UKFOCSS (UK Familial Ovarian Cancer Screening Study: 1500 mujeres de alto riesgo incluidas).

¿Es efectivo el screening para el Cáncer de Ovario hereditario? Ø La unica evidencia de que el screening del CO pueda reducir la mortalidad procede de un estudio randomizado en mujeres postmenopausicas de la poblacion general (Jacobs et al, Lancet 1999). Ø Pendientes de confirmar esta evidencia en trials en curso: UKCTOCS y PLCO. Ø No es etico randomizar población de alto riesgo. Extrapolar datos de la población general.

Screening para el Cáncer de Ovario hereditario Futuro Ø El descubrimiento de nuevos marcadores tumorales sericos mas S y E para cáncer de ovario ( utilizando Espectrometría de masa (MS) y tecnicas de analisis de mutliples marcadores diferentes simultaneamente) tiene el potencial de mejorar la eficacia del screening. Ø Datos preliminares demuestran la abilidad de esta tecnica para diferenciar mujeres con CO de controles sanos en base al patrón de diferentes proteínas en su suero. Reanalisis por otros trupos sugieren que las diferencias observadas puedan ser artefactos.

Tumor markers for ovarian cancer 66 and 68 Alpha-1 -antitrypsin BHCG CA 15 -3 CA 19 -9 CA 50 CA 54 -61 CA 72 -4 CA 125 CA 195 Cathepsin L Carcinoembryonic antigen Ceruloplasmin CRP Mesothelin Mucin-like carinoma antigen Osteopontin Ovarian serum antigen OVX 1 p 110 epidermal growth factor receptor Placental alkaline phosphatase Prostasin Sialyl TN Soluble Fas ligand Tetranectin Tumor-associated trypsin inhibitor Tumor necrosis factor receptor Urinary gonadotropin peptide

Conclusiones Cancer Ovario Ø No evidencia de que screening anual con ECOTV y Ca 125 sean suficientemente sensibles como para permitir un dx precoz y un impacto en la supervivencia. Ø Trials en curso en UK (UKFOCSS) y USA con Ca 125 cada 4 meses. Interpretacion de resultados utilizando un algoritmo que controla el incremento de los niveles, lo cual indicaria un mayor riesgo de desarrollar CO.

Conclusiones Cancer Ovario Ø Como no disponemos de una estrategia de imagen eficaz que permita un diagnostico precoz del CO, la ooforectomia profiláctica se ha establecido como la estrategia preventiva mas eficaz e importante para reducir el riesgo de CO. Ø 43% de portadoras sanas eligen la OOF profilactica (edad media 43, 6 años). (Easton&Peock, 2005 EMBRACE data. )