ESTATINAS Mecanismo de accin farmacocintica indicaciones en c

ESTATINAS Mecanismo de acción, farmacocinética, indicaciones en c. isquémica, resultados y efectos adversos. Juan Pablo Abugattás de Torres. Tutor: Jorge Salgado Fernandez

Metabolismo de las Lipoproteínas Colesterol y ac. grasos QM (TG + EC). LPL HDL Ac. grasos Apo E LPR Remane ntes QM Apo A-I EC Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed. (2006)

Metabolismo de las Lipoproteínas LCAT: LECITIN CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE CETP: CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN Braunwald E, Tratado de cardiología. 7ª ed. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed.

Estatinas: Mecanismo de acción Acetil-Co. A Tiolasa Acetoacetil-Co. A HMG-Co. A Sintetasa HMG-Co. A ESTATINAS L P R ↓ COLESTEROL SREBP AP SREBP: STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN HMG-Co. A Reductasa Mevalonato Colesterol Muchas reacciones Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed. (2006)

Efectos sobre los lípidos FÁRMACO LDL HDL TG ↓ 15 – 30% - - ↓ 20 – 60% ↑ 5 – 10% ↓ 10 – 33% Ac. Nicotinico ↓ 10 – 25% ↑ 15 – 35% ↓ 25 – 30% Genfibrozilo ↓ 10 – 15% ↑ 15 – 25% ↓ 35 – 50% Fenofibrato ↓ 6 – 20% ↑ 18 – 33% ↓ 41 – 53% ↓ 17% - - Resinas fijadoras de Ac. Biliares Estatinas Inh. de la abs. colesterol FÁRMACO Dosis requerida para lograr % Reducción de C - LDL 20 – 25% 26 – 30% 31 – 35% 36 – 40% 41 – 50% 51 – 55% Fluvastatina 20 40 80 - - - Lovastatina 10 20 40 80 - - Pravastatina 10 20 40 Simvastatina - 10 20 40 80 - Atorvastatina - - 10 20 40 80 Rosuvastatina - - - 5 10 20 – 40 Lipid lowering with statins; Up. To. Date 16. 1 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed. (2006)

Efectos sobre los lípidos Efectos sobre el HDL: C - HDL Rosuvastatina > Simvastatina > Atorvastatina Efectos sobre los trigliceridos: Rosuvastatina > Atorvastatina > El resto Am J Cardiol 1998 Mar 1; 81(5): 582 -7 Am J Cardiol 2003 Jul 15; 92(2): 152 -60

Efectos Pleiotrópicos Regresión de la ateroesclerosis ØNEJM 2001; 345: 1583 160 pac. Regresión de las placas en el grupo de simvastatina + Niacina ØCirculation 2002; 106: 2884 MRI : ↓ Placa y ↑ø Vaso tras 12 meses tto con simvastatina. Estabilización de placa: Ø Circulation 2001; 104: 387 (GAIN Study) Atorvastatina vs Placebo 12 m Ø↓ Proliferación de macrofagos Ø↓ Expresión de metaloproteinasas Ø↓ factor tisular Ø↑ Inhibidor tisular de MMP En modelos animales estos factores pueden inducirse por modificaciones en la dieta Circulation 2001; 103; 926 -933

Efectos Pleiotrópicos Reducción de la inflamación: APC Ø ↓ niveles de PCR no relacionado con los niveles de lípidos (Circulation 1999; 100: 2305 y JAMA 2001; 286: 64 -70). ØInh. directa de la integrina a. Lb 2. (No la pravastatina). Ø↓ Expresión de CMH – II en macrofagos y APC, ↓ activación de linf. T ICAM 1 ESTATINA S DOMINIO I ABIERTO Reversión de la disfunción Endotelial. Ø↓ oxidación de las LDL por los grupos hidroxi de la atorva. Ø ↑ biodisponibilidad de ON Ø↓ Vía ROCK (Rho-associated kinases) Integrina a. Lb 2 Activada Reducción de la trombogenicidad Ø↓ factor tisular, ↓ act. Protrombina y mejora el perfil fibrinolitico NEJM 2001; 345: 1419; Circulation. 2009; 119: 131 -138; Circulation 2004; 109; III-39 -III-43

Farmacocinética • Absorción oral: 30 – 80% • Simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas y se transforman en el hígado a sus ácidos β – Hidroxi. • Pico plasmático: 1 – 4 horas • Vida ½: 1 – 4 h. (Atorva y Rosu: ≈ 20 h) • Todas tienen metabolismo hepático Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed. (2006)

Farmacocinética Atorvas tatina Fluvas Tatina XL Lovas tatina Pravas tatina Rosuvas Simvas tatina tatin 2– 3 0. 5– 1 4 2– 4 0. 9– 1. 6 3 1. 3– 2. 4 27– 66 448 55 10– 20 45– 55 37 10– 34 Biodispon (%) 12 19– 29 6 5 18 20 5 Lipofilicidad Si Si No No si 80– 90 >99 >95 43– 55 88 94– 98 Metabolismo CYP 3 A 4 CYP 2 C 9 CYP 3 A 4 Sulfatación Metabolitos Activos Inactivos 15– 30 0. 5– 2. 3 4. 7 2. 9 1. 3– 2. 8 20. 8 2– 3 Excr. urinaria(%) 2 6 6 10 20 10 13 Excr fecal (%) 70 90 90 83 71 90 58 Tmax (h) Cmax (ng/m. L) Union Prot. (%) T 1/2 (h) CYP 2 C 9 2 C 19 Activos (minor) CYP 3 A 4 Activos Circulation 2004; 109; III-50 -III-57

Efectos adversos • Lipofílicas > Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina) • Gastrointestinales, cefaleas, Rash Más frecuentes Perdida de Memoria • Pharmacotherapy 2003; 23: 871 60 casos • Simva (36), Atorva (23), Prava (1). Cáncer • JAMA. 2006; 295: 74 No ↑ el riesgo. • 10 años WOSCOPS y 4 S No ↑ el riesgo. Renales: • Proteinuria por inhibición del transporte tubular activo de proteínas de bajo peso molecular Hallazgo benigno. • Episodios de IR asociados a dosis de 80 mg de Rosuvastatina. • Atorvastatina y fluvastatina no requieren ajuste de dosis. Circulation 2005; 111: 3051 -7 Circulation 2004; 109; III-50 -III-57

Efectos adversos Hepáticos: Elevación persistente de transaminasas 0, 5 – 3%. Ø Usualmente 3 primeros meses. Ø Dosis dependiente. Ø No diferencias con placebo. Ø Recomendación: • Pruebas de f. hepática antes y a las 12 semanas del inicio de tto. Y tras ↑ la dosis. ¿periodica? • Cambiar la medicación o reducir la dosis si ALT x 3 confirmado en una segunda determinación. • La pravastatina es la más segura. • Evitar todas las estatinas en los pacientes con colestasis Lipid lowering with statins; Up. To. Date 16. 1

Efectos Adversos: Musculares + - + FRECUENCIA GRAVEDAD Pat. asintomática Mialgias y debilidad m. Miositis 2 – 11% 0, 5% Rabdomiolisis 0, 44/10000 pac. /año Rabdomiolisis fatal < 1 caso / millón de prescripciones. Cervivastatina 3 casos/millón de prescripciones 2001 retirada del mercado CMAJ 2008; 178(5): 576 -84 Lipid lowering with statins; Up. To. Date 16. 1

Efectos adversos: Musculares • Fisiopatología: – ↓ síntesis de coenzima Q 10 (Ubiquinona) – ↑ Atrogina – 1 (protein – ligasa específica del musculo) – Prenilación de moleculas como Rho, Ras, Rac. • Factores de riesgo: – Estatina: < prava, fluva, Rosu. – Enf. Concomitantes: • IR, hipotiroidismo, edad avanzada. – Interacciones farmacológicas: • Ciclosporina, genfibrozilo, macrolidos, itraconazole, Inh. Porteasas. • Fenofibrato es el de elección. • Clínica: – Primeras semanas a meses (usualmente a los 6 meses) – Se resuelven en 2 – 3 meses. – Cuadro pesudogripal, primero en brazos y piernas y luego en todo el cuerpo Lipid lowering with statins; Up. To. Date 16. 1 Circulation 2004; 110; 886 -892

Evidencia ESTUDIOS REGRESIÓN EAC FATS REGRESS LACS GAIN REVERSAL ASTEROID EVENTOS CLÍNICOS 4 S LIPID TNT IDEAL MIRACL PROVE – IT A to Z (Fase Z)

Evidencia • FATS (NEJM 1990; 323: 1289): Familial Atherosclerosis Treatment Study. – Hombres (146) con la lesiones > 50% en la coronario. – Ac. Nicotinico + colestipol vs Lovastatina + colestipol vs placebo +colestipol. – ↓Progresión de la EAC y ↓ eventos (muerte, IAM, empeoramiento de la angina. • REGRESS (circulation 1995; 95: 2528): Regression Growth Evaluation Study. – Prava 40 mg vs placebo (24 m) – 885 hombres con col-t 155 – 310 mg/dl – ↓ progres. Eac, ↓ IAM no fatal, ↓ progr. Aterosclerosis periférica. • REVERSAL (JAMA 2006; 291: 1071) – 654 pacientes: Atorva 80 mg vs Prava 40 mg – IVUS Basal y 18 meses. – Atorva: ↓ Volumen Ateroma y PCR – No diferencia en eventos clínicos. • ASTEROID (JAMA 2006; 295; 1556) – No ciego, no controlado. – 507 paciente rosuvastatina 40 mg. – 1 lesión > 20% y 1 lesion en un vaso evaluable x IVUS con una lesión < 50% – ↓Volumen ateroma

4 S: Scandinavian Simvastatin Survival Study – Lancet 1994, Nov 19, 344: 1383 – Doble ciego, ramdomizado, controlado con placebo. – 4444 H y M entre 35 y 70 a con IAM o Angina previa. – Seguimiento prolongado 5 años. % Surviving Evidencia 30% risk reduction p = 0. 0003 Years since randomization

Evidencia • ESTUDIO CARE: – – NEJM 1996; 335: 1001 IAM 3 – 20 m y LDL – C entre 115 – 174 mg/dl. Prava 40 mg vs Placebo 5 años Muerte por EC (IAM fatal, MS, muerte durante una ICP, muerte por otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK).

Evidencia • LIPID TRIAL – NEJM 1998; 339: 1349 – 9014 pacientes con IAM o angina inestable en los 3 – 36 meses previo con colesterol entre 155 y 270 mg/dl. – Pravastatina o placebo – ↓ RRA: Muerte CVC 1, 9%, Mort. Global 3%, IAM fatal y no fatal 2, 7%. • TNT TRIAL – NEJM 2005; 352: 1425 – 10001 con EAC estable – Atorva 10 mg (LDL goal 100 mg/dl) vs Atorva 80 mg (LDL goal < 75 mg/dl). – Atorva 80 mg: ↓IAM no fatal (nnt 78) y eventos coronarios mayores (nnt 60) – ↑efectos secundarios

Evidencia • Estudio MIRACL: (JAMA 2001; 285: 1711 -1718) – 3086 pac. con SCASEST (AI/IAMSEST) – Atorvastatina 80 mg vs placebo 24 – 96 h post admisión – 16 sem. ↓ evento primario (IAM no fatal, PCR resuc. Isq. Recurr. Sintomática). – ↓ significativa de ACV a las 16 semanas. – No diferencias en eventos individuales. – LDL medio 124 mg/dl. – 2, 5 % ↑ transaminasas que obligó a suspender el tratamiento

Evidencia • Estudio PROVE IT – TIMI 22: (NEJM 2004; 350: 1495) – 4126 pac. Con SCA con/sin elevación del ST y col – T > 240 mg/dl (o > 200 si tto hipolip. ) – Atorva 80 mg vs Prava 40 mg => 24 meses (18 – 36 m) – El beneficio del tto con atorva 80 mg fue más evidente en pac con LDL – C > 125 mg/dl.

Evidencia Resultados PROVE IT – TIMI 22

Evidencia • Estudio A to Z (Fase Z): (JAMA 2004; 292: 1307 -16) – Evaluar el inicio precoz e intensivo del tratamiento con Simvastatina en pacientes con SCA. – SCA con o sin EST y Col - T < o = 250 mg/dl. – Placebo 4 m, luego 20 mg/d de simvastatina vs simvastatina 40 mg/día (30 d) continuando con 80 mg/d. – Objetivo 1º: Combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal, reingreso por SCA y ACV. – No diferencias significativas

Angina de esfuerzo estable Guías ESC 2006 (EHJ 2006 27(21): 2606) ØLa terapia con estatinas se recomienda todos los pacientes con EAC. Nivel IA ØEl tratamiento con dosis altas de estatinas es razonable en pacientes de alto riesgo con EAC comprobada. Nivel IIa. B Guías AHA/ACC 2007 (JACC Vol. 50, No. 23, 2007)

Angina de esfuerzo estable EHJ 2006 27(21): 2606

Prevención secundaria SCACEST Guías AHA/ACC 2007 Guías ESC 2008 Ø Iniciar estatinas en todos los pacientes tan pronto como sea posible, independientemente de sus niveles de colesterol, para lograr un LDL – C < 100 mg/dl. Nivel IA ØEs razonable reducir el LDL – C por debajo de 80 mg/dl en pacientes demuy alto riesgo. Nivel IIa. B

Prevención secundaria post SCASEST Guías ESC 2007 ØSe recomienda el tratamiento con estatinas en los pacientes con SCASEST, independientente de sus niveles basales de colesterol, iniciado de manera temprana (1 a 4 días), con el objetivo de lograr un LDL – C < 100 mg/dl. Nivel IB ØEl tratamiento intensivo hipolipemiante para lograr niveles de LDL < 70 mg/dl, iniciado dentro de los 10 primeros días es aconsejable. Nivel IIa. B Guías AHA/ACC 2007 ØLos inhibidores de la HMG – Co. A reductasa deben ser administrados a todos los pacientes sin contraindicaciones, con AI/IAMSEST, incluyendo aquellos revascularizados, independientemente de sus niveles basales de LDL –C y de las modificaciones en el estilo de vida. Nivel IA

Recomendaciones de uso • Es aconsejable iniciar el tratamiento con la dosis con la que en teoría logremos el objetivo de LDL – C del paciente. • En combinación con otro medicamento que predisponga a desarrollar miopatía, la dosis de estatina no debe de exceder el 25% de su dosis máxima. • La simvastatina, atorvastatina y la Rosuvastatina son las más potentes, y son las de elección si se requiere reducir el LDL - C > 35%. • La atorvastatina y la fluvastatina son las de elección el la IRC. • En los pac. Con hepatopatía crónica (excepto colestasis) la pravastatina es la de elección. • Cuando se prevean interacciones medicamentosas, la pravastatina, fluvastatina y la rosuvastatina son de elección. • si se produce miopatía (no Rabdomiolisis), se debe suspender la estatina hasta que los síntomas cedan, posteriormente se puede intentar iniciar dosis bajas de pravastatina o fluvastatina. Lipid lowering with statins; Up. To. Date 16. 1 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11 th Ed. (2006)