ESOCITOSI Le cellule espellono prodotti di scarto o
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ESOCITOSI • Le cellule espellono prodotti di scarto o particolari prodotti di secrezione mediante la fusione di vescicole con la membrana plasmatica. • L’esocitosi determina l’incorporazione della membrana della vescicola secretoria nella membrana plasmatica. Questo costituisce un meccanismo primario di accrescimento della membrana plasmatica.
La secrezione
SECREZIONE DI PROTEINE COSTITUTIVA una volta formatasi la vescicola viene immediatamente rilasciata dalla membrana che l'ha originata per fondersi con la membrana citoplasmatica per l'espulsione. • tutte le cellule • continua • non accumulo di vescicole • vescicole a vita breve • stimolo non necessario • non concentrazione REGOLATA le vescicole prima di essere rilasciate definitivamente, attendono una ulteriore segnalazione • cellule specializzate • discontinua • accumulo di vescicole • vescicole a vita lunga • stimolo necessario • concentrazione
Proteins destined for secretory vesicles (called secretory proteins) are packaged into appropriate vesicles in the trans Golgi network by a mechanism that is believed to involve the selective aggregation of the secretory proteins. Clumps of aggregated, electron dense material can be detected by electron microscopy in the lumen of the trans Golgi network. The signal that directs secretory proteins into such aggregates is not known, but it is thought to be composed of signal patches that are common to proteins of this class. When a gene encoding a secretory protein is transferred to a secretory cell that normally does not make the protein, the foreign protein is appropriately packaged into secretory vesicles. This observation shows that although the proteins that an individual cell expresses and packages in secretory vesicles differ, they all contain common sorting signals, which function properly even when the proteins are expressed in cells that do not normally make them.
SECREZIONE DI PROTEINE lipide di membrana proteina solubile SECREZIONE COSTITUTIVA proteina di membrana TGN segnale SECREZIONE REGOLATA
SEGNALI DI INDIRIZZO DI PROTEINE ALLA VIA SECRETORIA COSTITUTIVA REGOLATA Aggregazione: p. H e Ca++ Nessun segnale Ponte disolfuro: Cg. B, POMC Sito di taglio di proteasi: Prorenina Carbossipeptidasi E: Proinsulina and Proencefalina Carbossi terminale: PC 2
I GRANULI DI SECREZIONE MATURANO
TAGLIO PROTEOLITICO ALCUNE PROTEINE, NEL CORSO DELLA SECREZIONE, SUBISCONO UN TAGLIO PROTEOLITICO. pro-opiocortina Perché? Alcuni peptidi nella loro forma finale sarebbero troppo piccoli per la traduzione nel RER e per subire altre trasformazioni (i. e glicosilazione)
POLARITA’ IN CELLULE EPITELIALI GIUNZIONE TIGHT MEMBRANA APICALE MEMBRANA BASOLATERALE
POLARITA’ IN CELLULE EPITELIALI E NERVOSE ASSONE APICE BASE DENDRITI
MEMBRANA APICALE VESCICOLE GOLGI VESCICOLE RER MEMBRANA BASOLATERALE
SEGNALI DI INDIRIZZO POLARIZZATO IN CELLULE EPITELIALI • • Ap • • Bl sequenze citosoliche domini transmembrana ancora GPI? zuccheri (N o O) sequenze citosoliche simili o meno a segnali di endocitosi
vescicole basolaterali vescicole apicali SORTING DIRETTO endosomi basolaterali SORTING INDIRETTO
TGN trasporto endocitosi budding loading esocitosi
Endocitosi
… e non dimentichiamo i virus!!!!!
VI SONO DIFFERENTI TIPI DI ENDOCITOSI TIPO DI MATERIALE INTERNALIZZATO FAGOCITOSI PINOCITOSI (micro-macro) TIPO DI VESCICOLA CHE SI FORMA ENDOCITOSI MEDIATA DA CAVEOLE ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORE (caveolina) (clatrina)
batterio fagosoma FAGOCITOSI endosoma precoce PINOCITOSI reticolo endoplasmico endosoma tardivo LISOSOMI mitocondrio autofagosoma AUTOFAGIA
FAGOCITOSI batterio pseudopodo membrana plasmatica
Figure 13 -47 b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
ENDOCITOSI MEDIATA DA CAVEOLINA E CLATRINA
LA CLATRINA PROMUOVE LA FORMAZIONE DI VESCICOLE DI ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORE MOVIE
IL RIVESTIMENTO DI CLATRINA HA UNA PRECISA ORGANIZZAZIONE GEOMETRICA
LE PROTEINE Rab 5 E Rab 7 REGOLANO L’ENDOCITOSI
MEMBRANA PLASMATICA TAPPE DI ENDOCITOSI ENDOSOMI PRECOCI MICROTUBULI CORPO MULTIVESCICOLARE ENDOSOMI TARDIVI TGN LISOSOMI
LE PROTEINE Rab HANNO MOLTI INTERATTORI
Figure 13 -15 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
INOSITOLO, INOSITOLI FOSFATO ED IDENTITA’ DEI COMPARTIMENTI Gli inositolo fosfolipidi sono solo il 10% dei FL di membrana, ma hanno importanti funzioni di regolazione. Possono subire cicli di fosforilazione e defosforilazione dell’inositolo nelle posizione 3’, 4’ e 5’ producendo tipi diversi di fosfoinositidi (PIP). La conversione di PI e PIP è altamente Compartimentalizzata Organelli e sia nella via biosintetica che secretoria contengono chinasi specifiche per PI e PIP Fosfatasi specifiche per PIP
DIVERSI TIPI DI FOSFATIDIL-INOSITOLO FOSFATO SONO GENERATI SULLA MEMBRANA Figure 13 -10 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
DIVERSI TIPI DI FOSFATIDIL-INOSITOLO FOSFATO SONO PRESENTI SU DIFFERENTI DOMINI DI MEMBRANA Figure 13 -11 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
TAPPE DELLA ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORE 1. INTERAZIONE LIGANDO-RECETTORE 2. LEGAME DELL’ADAPTINA AL RECETTORE 3. FORMAZIONE DEL COAT DI CLATRINA 4. INVAGINAZIONE DELLA MEMBRANA 5. FISSIONE 6. PERDITA DEL COAT DI CLATRINA 7. FUSIONE CON ENDOSOMI PRECOCI 8. ACIDIFICAZIONE 9. DISTACCO LIGANDO-RECETTORE 10. FORMAZIONE DI ENDOSOMI TARDIVI 11. TRASPORTO AI LISOSOMI E/O GOLGI (O RICICLO O TRANSCITOSI)
INDIRIZZI DELLA ENDOCITOSI
ESEMPI DI ENDOCITOSI DI: 1 LDL 2 TRANSFERRINA 3 VIRUS 4 EGF 5 Ig POLIMERICHE
1 LE LDL TRASPORTANO COLESTEROLO Proteina Apo-B fosfolipidi colesterolo esteri del colesterolo
A LDL recettori di LDL B recettori mutati coat di clatrina
ENDOCITOSI DI LDL recettori LDL endosoma colesterolo enzimi lisosoma
ENDOCITOSI DI LDL
A LDL recettori di LDL B recettori mutati coat di clatrina
2 LA TRANSFERRINA LEGA IL FERRO Fe Fe
ENDOCITOSI DELLA TRANSFERRINA transferrina Fe recettori Fe Fe endosoma Fe Fe Fe Fe enzimi lisosoma Fe transferrina
4 L’ENDOCITOSI DELL’EGF SI REALIZZA TRAMITE IL SUO RECETTORE
IMPORTANZA DELLA UBIQUITINAZIONE Nell’endocitosi mediata da recettore I recettori vengono modificati dall’aggiunta di molecole di ubiquitina che servono a guidarli nel loro destino finale
Figure 13 -58 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Receptor-mediated endocytosis
non solo clatrina
La membrana plasmatica Le Membrane cellulari: Zone specializzate Domini raft e caveole i microdomini raft, regioni in cui predominano alcuni lipidi In alcune zone della membrana, esistono delle regioni, le caveole (invaginazioni delle membrane plasmatiche) caratterizzate dalla presenza di proteine denominate caveoline le caveoline interagiscono con molecole segnale e costituiscono l’impalcatura per organizzare i preassemblati complessi della segnalazione (Ras, src, proteine G, PKC e Rho. A. Regione non specializzata
Lipid raft La membrana plasmatica contiene “rafts lipidici” arricchiti in sfingolipidi, colesterolo ed alcune proteine di membrana. Rafts lipidici pottrebbero mediare lo smistamento (“sorting”) di glicosfingolipidi e proteine ancorate mediante GPI alla membrana plasmatica apicale • La membrana plasmatica apicale di molte cellule è enormemente arricchita di glicosfingolipidi che aiutano a proteggere questa superficie esposta dal danno ad esempio provocato dagli enzimi digestivi e p. H acido in siti come lo stomaco o il lume dell’intestino. Anche proteine della membrana plasmatica che sono legate al bilayer lipidico da un àncora di glicosilfosfatidilinositolo (GPI), si trovano esclusivamente nella membrana plasmatica apicale.
Le caveole (prendono il nome dalla proteina che le origina, la caveolina) sono microdomini presenti nelle membrane biologiche caratterizzati da una peculiare composizione lipidica. In particolare sono ricchi in colesterolo e sfingolipidi. Rappresentano delle frazioni di membrana importanti nella generazione e modulazione dei segnali intracellulari. Le caratterizzazione delle caveole (conosciute anche con il nome di rafts) avviene mediante anticorpi specifici, come quelli diretti contro caveolina-1, tipico marcatore di queste ultrastrutture. Permettono l'attraversamento delle membrane capillari a molecole specifiche (anticorpi, fattori del complemento, fattori della coagulazione), che non sono in grado di attraversarle in altro modo (ad esempio per filtrazione o diffusione).
Il trasporto del colesterolo Cholesterol is synthesized in the liver and is ingested in food. To get into cells, cholesterol which is insoluble in water (the aqueous phase of blood), must be transported by carriers. LDL (lowdensity lipoprotein) particles serve this function as transport vesicles for cells.
Il trasporto del Ferro
5 TRANSCITOSI
5 Transcitosi delle Ig. G materne attraverso le cellule epiteliali dell’intestino di topi neonati
Figure 13 -61 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
membrana apicale endosoma basolaterale membrana basolaterale endosoma apicale
TRAFFICO VESCICOLE FUSIONE LIPIDI DI MEMBRANA VIRUS
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