Escola Superior de Cincias da Sade ESCSDF Internato

Escola Superior de Ciências da Saúde – ESCS/DF Internato de Pediatria – 6º ano – Grupo D Caso Clínico: Erro Inato do Metabolismo Estudantes: Luiz Fernando Meireles Cássio Rodrigues Borges Orientadora: Drª. Elisa de Carvalho

História Clínica • • Gestante ATC, 24 anos é encaminhada de serviço de saúde de Barreiras Ba, em 11 -07 -2006 ao serviço de medicina fetal deste hospital com gestação de 32/33 semanas por ascite, derrame pericádico e hidropsia fetal. Paciente é admitida no serviço e é realizado ecografia gestacional no dia 1207 -2006 que mostra: IG por DUM: 33 s + 5 d, por eco precoce: 32 s, por medidas fetais: 38 d +2 d e pelo comprimento do fêmur 32 s. Polidrâmnia ++++/ 4+ Feto masculino bcf positivo, cefálico , longitudinal, dorso à esquerda Presença de volumosa ascite fetal, além de derrame pericárdico e hepatomegalia sem esplenomegalia. As medidas do diâmetro da cabeça são compatíveis com macrocefalia, com alteração do formato do crânio.

• No dia 13 -07 -2006 a gestação é interrompia por operação cesareana, tendo como produto feto masculino hidrópico pesando 2300 g com Apgar de 3/8. • Realizada paracentese ao nascer , internado em UTIN sob ventilação mecânica, recebeu albumina e iniciou-se antibioticoterapia no primeiro dia de vida. Evoluiu com melhora clínica sendo extubado no quarto dia e com alta da UTIN com uma semana. Criança evoluiu com Retardo do crescimento e desenvolvimento e dificuldade de sugar ao seio.

• Hemoculturas 13 -07 -2006 Negativa 22 -07 -2006 Negativa • Sorologias do RN(13. 07. 06) Sífilis: não reagente Toxoplasmose: Elisa Ig. M neg CMV: Ig. G 35/ Ig. M: FR Rubéola: FR Chagas: FR • Ecocardiograma 25 -07 -2006 HRAS Estenose de artéria pulmonar esquerda , com gradiente de 20 mm. Hg, estenose supra valvar pulmonar com gradiente de 17 mm. Hg. Fístula coronária ( ? ) Derrame pericárdico sem restrição diastólica. • Ecocardiograma 01 -08 -2006 Incor Descarta fístula coronária e confirma demais achados.

História materna pregressa. • G 3 C 2 A 1 • Primeira gestação resultou em abortamento espontâneo. • Segunda gestação, criança do sexo feminino com quadro de ascite e derrame pericárdico com morte por tamponamento cardíaco aos 4 meses. (Feito Cariótipo 46 XX, sem alterações) • Sorologias maternas durante a gravidez em questão : Toxoplasmose Ig. M- NR Rubéola: Ig. M: NR Ig. G: NR CMV: Ig. M - NR/Ig. G - Reagente.

Evolução • 04 meses de idade: - Derrame Pericárdico recorrente com necessidade drenagem cirúrgica (Transudato) - Convulsões - Internação por infecção Pós-operatória 07 meses de idade: - Internação por pneumonia - Ascite (transudato) IMPRESSÃO DIAGNÓSTICA: Erro Inato do Metabolismo (Defeitos de glicosilação das proteínas)

DISCUSSÃO PRINCIPAIS PROBLEMAS: - Hepatomegalia Retardo no desenvolvimento neuropssicomotor Baixo ganho pondero-estatural Derrames serosos de repetição Hipotonia Convulsões Historia Familiar

Hidropsia Fetal • Também conhecida como anasarca fetoplacentária. • Resultante do edema generalizado do feto. • Síndrome resultante de diversos agravos durante a gestação.

Critérios Diagnósticos. (controversos) • 1 Aumento da espessura cutânea superior ou igual a 5 mm de forma generalizada. • 2 Dois ou mais dos seguintes sinais: - Aumento da espessura placentária (6 cm) - Derrame pleural - Derrame pericárdico - Ascite

Hidropsia Fetal • O inicio do diagnóstico diferencial da hidropsia fetal concerne na dissociação das causas imunes e não imunes. • O principal fator relacionado com a hidropsia imune é o fator Rh • Tipo sanguíneo materno - A Rh positivo • Tipo sanguíneo fetal - A Rh Positivo • Pode se excluir a causa imune do diagnóstico diferencial? ?

Causas de hidropsia fetal não imune • • • Hematológicas (14%) Cardiovascular (33%) Pulmonar (3, 5%) Renal (1, 5%) Humoral (5%) Infecciosa (3, 5%) Digestiva (3, 5%) Genética (7%) Patologias do Cordão e placenta (4%) Patologias da Gestação (17, 5%)

Infecção Congênita • Diagnóstico diferencial que se impõe • Fatores não contribuintes: - História familiar - Sorologias negativas - Ausência de : icterícia, lesões oculares, lesões cutâneo-mucosas, anemia hemolítica, microcefalia, esplenomegalia, febre, linfadenopatias, plaquetopenia • PCR baixo e hemoculturas negativas

Quando suspeitar de um erro inato do metabolismo? HISTÓRIA FAMILIAR POSITIVA CONSANGÜINIDADE INVOLUÇÃO DO DNPM HIPOGLICEMIA, HIPERGLICEMIA ACIDOSE METABÓLICA DISCRASIAS SANGÜÍNEAS HEPATOMEGALIA E/OU ESPLENOMEGALIA LETARGIA, COMA CONVULSÕES, ATAXIA, HIPER OU HIPOTONIA ESTADO NEUROLÓGICO FLUTUANTE ANORMALIDADES OCULARES ODOR ANORMAL - URINA, SUOR Waber, L, 1993; Lindor, NM & Karnes, PS; Martins, AM et al, 1999

ERROS INATOS DO METABOLISMO • Doenças decorrentes de mutações em genes que codificam moléculas metabolicamente ativas, determinado alterações anatômicas e funcionais. • São inúmeras doenças que podem ser classificadas em três grupos diagnósticos segundo a sua fisiopatologia (Saudubray & Charpentier, 1995)

Grupo 1 Defeito na síntese ou catabolismo de moléculas complexas. Os sintomas são permanentes e progressivos e o quadro clínico independe de intercorrências, além de não ter relação com a ingesta alimentar. • DOENÇAS DE DEPÓSITO LISOSSÔMICO • DOENÇAS DOS PEROXISSOMOS LÍPIDES • DEFEITO NO METABOLISMO SÍNTESE DE ÁCIDOS BILIARES PURINAS E PIRIMIDINAS PORFIRIAS TRANSPORTE DE METAIS DEFICIÊNCIAS DE VITAMINAS DEFEITOS DE NEUROTRANSMISSÃO DEFEITOS DA GLICOSILAÇÃO

Grupo 1 • • • • – Principais manifestações clínicas HIDROPSIA FETAL, ASCITE ACHADOS DISMÓRFICOS HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA DISCRASIAS SANGÜÍNEAS ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS ALTERAÇÕES OCULARES HIPOTONIA, CONVULSÕES ALTERAÇÕES DE PELE FÁCIES GROTESCA LIMITAÇÃO ARTICULAR NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDA INVOLUÇÃO DNPM MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS DEFICIÊNCIA AUDITIVA

Grupo 2 Erros inatos do metabolismo intermediário que conduzem a uma aguda e progressiva intoxicação pelo acúmulo de compostos tóxicos próximos ao bloqueio metabólico. Se caracterizam por intervalo livre de sintomas e associação com ingesta alimentar • • AMINOACIDOPATIAS ACIDEMIAS ORG NICAS DEFEITOS NO CICLO DA URÉIA INTOLER NCIA AOS AÇÚCARES

Grupo 2 – Principais manifestações clínicas • • • • ACIDOSE METABÓLICA ALCALOSE RESPIRATÓRIA HIPERAMONEMIA HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS DESIDRATAÇÃO VÔMITOS LETARGIA, COMA CETOSE ICTERÍCIA HEPATOMEGALIA ODOR ANORMAL APNÉIA

Grupo 3 Erros do metabolismo intermediário com sintomas devido à deficiência na produção ou utilização de energia, resultantes de um defeito no fígado, músculo, miocárdio ou cérebro. • DOENÇAS MITOCONDRIAIS/ DEFEITOS DE CADEIA RESPIRATÓRIA • DOENÇAS DE DEPÓSITO DO GLICOGÊNIO • HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITAS • DEFEITO DE BETA-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS

Grupo 3 – Principais manifestações clínicas HIPOGLICEMIA, HIPERLACTICEMIA HIPOTONIA HEPATOMEGALIA, HEPATOPATIA MIOPATIA CONVULSÃO CARDIOMIOPATIA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA MORTE SÚBITA "ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO” DÉFICIT DE CRESCIMENTO DIABETES ALTERAÇÕES OCULARES, SURDEZ ALTERAÇÕES RENAIS MALFORMAÇÃO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIÇÃO

• Com fortes evidências de Erros Inatos do Metabolismo, foram feitos vários testes. • Sendo a principal suspeita as doenças do grupo 1.

Testes de Triagem para EIM • • Fenilcetonas : negativos Cistina/homocisteína: negativo Metabólitos de tirosina: negativo Ácido metilmalônico: negativo Mucopolissacarídeos: negativo Corpos cetônicos: negativos Cromatografia: Aminoácidos no plasma e urina de padrões normais • Focalização isoelétrica da transferrina: alterado • Dosagem da Fosfomanomutase: ? ? ?

• Tendo o teste da focalização isoelétrica dado alterado tem se o diagnóstico de Defeito da glicosilação das Proteínas, uma doença do grupo 1, que era o mais suspeito. • A investigação do sub tipo desse EIM se inicia com dosagem da Fosfomanomutase, que se alterada condiz com o tipo mais comum, o tipo 1.

Defeitos da Glicosilação de Proteínas • Desordens congênitas caracterizadas pela deficiência total ou parcial de diversas enzimas envolvidas na glicosilação de proteínas. • Herança: Autossômica recessiva • Freqüência estimada: 1: 50. 000 a 1: 100. 000 • Já foram descritos 12 subtipos com quadros clínicos próprios, o mais comum é o Tipo Ia (70%) cuja enzima deficiente é a Fosfomanomutase

• Quadro clínico - Caracterizado por envolvimento neurológico e multissistêmico. - Retardo psicomotor é o sinal mais comum - Outros sinais freqüentemente encontrados em vários graus: anormalidades lipocutâneas, atrofia olivotroncocerebelar, anormalidades esqueléticas, coagulopatias, citólise e fibrose hepática, mamilos invertidos. • Confirmação diagnóstica: Demonstração da hipoglicosilaçao, medida da atividade específica das enzimas, demonstração das mutações específicas.

Bibliografia • Diagnóstico clínico-laboratorial das doenças genéticas - Rede Sarah de Hospitais. Disponível em: http: //www. sarah. br/paginas/doencas/po/p_05_diagno_clinico_laborat. htm • Martins, A. M. Erros Inatos do Metabolismo: Condução Diagnóstica. 7 o Congresso Nacional de Pediatria. Manaus, 2004. Disponível na página do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo - CREIM / Unifesp: http: //www. unifesp. br/centros/creim/downloads/Erros. Inatos. Metabolismo. pdf • Oliveira, T. C. Erros Inatos do Metabolismo. In Margotto, P. R. Assistência ao Recém. Nascido de Risco. 2ª Edição, Hospital Anchieta, Brasília, 2006. p 208 -215. (disponível em www. paulomargotto. com. br ) • Resende, J. G. Margotto, P. R. Hidropsia Fetal. In Margotto, P. R. Assistência ao Recém. Nascido de Risco. 2ª Edição, Hospital Anchieta , Brasília, 2006. p 513 -515 (disponível em www. paulomargotto. com. br ) • Seta, N. The CDG Syndrome. Orphanet Encyclopedia, September, 2004. Disponível em http: //www. orpha. net/data/patho/GB/uk-cdg. pdf • Pérez-Cerdá, C. Ugarte, M. Defectos congénitos de la glicosilación. Diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S 145 -S 156