ESCLEROSE MLTIPLA 4 ANO DE MEDICINA Lvia Diogo

ESCLEROSE MÚLTIPLA 4º ANO DE MEDICINA Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC

O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante e degenerativa do SNC Início no adulto jovem Padrão mais frequente - evolução por surtos Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Prevalência Portugal 50/100000 (Dr João Sá)

u EM Patologia J. Cruveillier (1781 -1874) Charcot 1825 -1893 R. Carswell (1793 -1857) Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)

Condução nervosa normal e na EM

Doenças desmielinizantes SNC SNP Sindroma de Guillain Barré u Encefalomielite pós infecciosa (ADME) u Polineuropatia Inflamatória Crónica u u Polineuropatia Inflamatória Crónica Esclerose múltipla forma primária progressiva ± 15% u Esclerose múltipla protótipo forma Surto. Remissão u Recorrente

Sintomas iniciais na Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5% EM

Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidos Nevrite óptica. . . N. Óptico Espasticidade e FM. . . . . Sist. Motor Disestesias, formigueiros, queimar. . . . Sist. sensitivo Incoodenação desequilíbrio e tremor. . . . Cerebelo Diplopia, disfagia disfonia. . . Tronco cerebral Disfunção da bexiga, intestino e sexual. . . . Autonómicos Depressão, euforia, alt cognitivas. . . neurocomportamentais Fadiga e sintomas paroxísticos

ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS IRMÃOS

EM gémeos 30% História Familiar 18% Probabilidade de um portador de EM ter 1 filho c EM 4% HHV HSV, VZ, HHV-6 EBV Vitamina D Desregulação da Resposta Imune Tabagismo Inflamação do SNC Alterações degenerativas

EM Formas clínicas Surto Remissão Secundária Progressiva a seguir a Surto-Remissão Primária progressiva Primária Progressiva c/ surtos Adaptado -Lublin 1999

EM: história Sub-clínica Monosintomatica natural da doença com surtos Surto-Remissão Secundária Progressiva Volume cerebral Surtos Disfunção cognitiva Carga lesional T 1 Buracos negros RM: actividade aguda (novas e Gd+) Tempo carga lesiona T 2 Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000; 343: 938; Weinshenker et al. Brain. 1989; 112: 133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999; 12: 295.

Forma Surto-Remissão Mais frequente 80 -85% casos Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos” (24 H a 1 Mês) Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a regra Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Não há relação directa entre nº de surtos / incapacidade

Critérios essenciais de diagnóstico de EM Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante

Diagnóstico diferencial Doenças Autoimunes Doenças Infecciosas • Encefalomielite Aguda Dessiminada • Lyme • LES • Sífilis • S Sjögren • HIV • Behecet • Poliarterite Nodosa Outras • Sarcoidose • Adrenoleucodistrofia • Citopatias Mitocondriais • Malformação Arnold Chiari • Déficit de B 12 • AVC • Trauma

MS-critérios de diagnóstico Mc Donald 2005 u Clínica Lesões objectivas Exames Complementares 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T 2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4 -8 lesões T 2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4 -8 lesões T 2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T 2 e RMN medular 1 e PEV+

Critérios de Mc Donald 2010 Disseminação espaço Disseminação tempo Critérios de Mc. Donald 2005 Pelo menos 3 de 4: • ≥ 1 lesão com realce com gadolinium (Gd+) ou 9 lesões hiperintensas em T 2 • ≥ 1 lesão infratentorial • ≥ 1 lesão justacortical • ≥ 3 lesões peri-ventriculares Pelo menos 1 de 2: • Lesão Gd+ em RMN ≥ 3 meses após o início do evento clínico, com diferente localização • Nova lesão em T 2 em RMN ≥ 30 dias após o início do evento clínico

Diagnóstico diferencial exames complementares Ressonância Magnética Nuclear Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético Potenciais Evocados Visuais Somatossensitivos Auditivos Motores Estudos bioquímicos e serológicos do sangue

Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo normal Bandas Oligoclonais ausentes anormal Bandas Oligoclonais presentes LCR

Potenciais Evocados Visuais normal anormal

Características da EM Autoimune? Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC “placas” Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes

Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos surtos Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças Qual é o 1º ?

Padrões de Demielinização C. F. Lucchinetti, H. Lassmann I – Demielinização 15% II – Demielinazação 58% Anticorpos e complemento mediada por macrofagos ( imunidade celular) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia ( imunidade celular +humural) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina

Padrões Imunopatológicos

Padrões de Demielinazação fase precoce activa C. F. Lucchinetti, H. Lassmann III – Distrofia Distal IV- Lesão Primária do Oligodendrocito do Oligodendrocito 26% 1% Inflamação Cels T +Macrófagos + vasculite + Degenerescência distal OG -apoptosis OG -remielinização limitada Causa : Hypoxia, Virus? (PML) Desimelinização secundaria associada a Macrófagos (inflamação Tipo I, mas… periplaca) Degenerescência extensa dos OG! Causa: Defeito Genético dos OG?

Reação inflamatória e destruição da mielina 4 padrões 1 -desmielinização por macrofagos 2 -desmielinização por macrofagos imunoglobulinas e complemento 3 -desmielinização c/ alteração da parte mais distal dos oligodendrócitos e apotosis destes 4 -degeneração primária dos oligodendrócitos c/destruição secundária da mielina

Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration

EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo

Imunomodulação na EM-Conceito clássico Th 2 Th 1 INF- β, TGF β INF-γ, TNF α/β IL-4, 5, 6 e 10 IL-1, 2 e 12, IL 17 Macrófagos CÉLULAS PRO-INFLAMATÓRIAS Cel. Β, ac. Neutralizantes e Ig. E CÉLULAS REPARADORAS

Inflamação e neurodegeneração na EM Progressão da doença Inflamação início periférico Adapted from Bar-Or, The Immunology of Multiple Sclerosis Neurodegeneração e/ou inflamação compartimentaliza da SNC

Abordagem terapêutica na EM Tratamento Modificador da Doença Tratamento dos Surtos Tratamento dos Sintomas Reabilitação - multidisciplinar

Tratamento dos Surtos Metilprednisolona -1 g IV / 3 - 5 dias Casos + graves é possível efectuar 7 -10 dias A dose pode variar 0. 5 g -2 g/dia Possível repetir o ciclo se necessário Alguns médicos fazem “desmame” Plasmaferese - surtos graves !!! Enquanto não há défices fixos (só até aos 3 meses) útil 40% dos casos Formas tipo 2 (tumefactivas )

EM - fármacos aprovados 2012 1993 • Interferon β 1 -b sc -dias alternados – Betaferon, Extavia ® 1996 • Interferon β 1 -a im -1/sem - Avonex ® 22 µg –Rebif 22 ® 1998 • Interferon β 1 -a sc 3 x/sem 2002 • Mitoxantrona - 12 mg/m 2 3/3 M ≤ 140 mg 2004 • Acetato de Glatirâmero- 2006 300 mg/1 x mês Tysabri ® • Natalizumab - IV 2011 • Fingolimod Oral Cap 0. 5 mg/d 44 µg –Rebif 44 ® (100 mg) sc/dia Copaxone ® Gilenya ®

Taxa anual de Surtos- Ensaios“Pivot” ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses 1. 4 TAXA ANUAL DE SURTOS-ENSAIOS “PIVOT” 1. 2 1 ITT ANALYSIS – TODOS OS DOENTES AVALIADOS AOS 24 MESES 34% 32% 0. 8 29% 32% 0. 6 Active 44 ug 0. 4 68 % 0. 2 0 Placebo Betaf N=338 Avonex N=172 Rebif N=560 Copax N=215 Tysabri N=942 54% Gylenia N=1272 Adapted from Kappos L Neurol Clin 23 (2005) 189 -214

Terapêuticas Imunomoduladoras na EM Níveis de Evidência Fármaco Freq surtos Severidade. Progressão RM incapacidade INF-β A A B C Copaxone Mitoxantrone Natalizumab Fingolimod NA A B C C A Adapatação AAN 2007 – não incluido Fingolimod (aprovado 2010)

NATALIZUMAB e Fingolimod: indicações EMA Monoterapia formas Surto-Remissão Doentes: Resposta insuficiente ao INF-β 1. 2. ≥ 1 surto no anterior sob terapia + ≥ 9 lesões em T 2 ou > 1 lesão Gd+ EM severa com evolução rápida ≥ 2 surtos incapacitantes no anterior + >1 lesão Gd + ou carga lesional T 2

Diagnóstico de PML Suspeita clínica Stop Natalizumab ! Início subagudo, progressivo Sintomas atípicos Ø Ø Sinais e sintomas corticais Alterações do comportamento e neuropsicológicas Defeitos visuais retroquiasmáticos Hemiparésia RMce LCR-JCV DNA repetir se 1º negativo

EM - fármacos emergentes orais 2012 Teriflunamida BG 12 Laquinomod Estudos concluídos

EM – anticorpos monoclonais 2012 Alemtuzumab Estudos concluídos Daclizumab Ocrelizumab Em fase 3

PROGNÓSTICO VITAL Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes) 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos 25 anos fumar 1 maço cigarros /dia Estudo Dinamarquês T. médio: 28 A - Masc 33 A - Fem

Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favorável u Recuperação u Desfavorável Recuperação incompleta u Frequência dos surto alta u Intervalo 1º-2º surtos completa u Frequência dos surtos baixa u > 1 ano u < 6 meses Intervalo 1º-2º surtos Tempo para EDSS 3 longo u Tempo para EDSS 3 baixo

Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas u u Favorável u Desfavorável Sexo – Fem u Sexo – Masc ? Idade início u Idade início + jovem < 40 anos + velho >40 anos Sintomas iniciais u Sintomas iniciais nevrite óptica – sintomas sensitivos – diplopia / vertigem – piramidal “agudo” polirregionais – sintomas cerebelosos – psiquiátricos – piramidal “insidioso” – u “aferentes” monorregionais – u “ eferentes”, polirregionais

Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos u é controversa, mas…. 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral ® 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 ® 13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244 ® 18 anos se < 2 “ “ “ n=452 u (Weinshenker e al Brain 112: 1419 -1428, 1989 ) u