ERKEN MEMBRAN RPTR YNETM Prof Dr A rfan

ERKEN MEMBRAN RÜPTÜRÜ YÖNETİMİ Prof. Dr. A. İrfan KUTLAR Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

ERKEN MEMBRAN RÜPTÜRÜ (EMR) • Doğum eylemi başlamadan önce membranların yırtılması • 37. haftadan önce olursa preterm EMR • Erken doğumların üçte birinden sorumlu

Gebelik Haftasına Göre • 18 -24 hafta (previable). . % 0. 1 -0. 7 • 24 -37 hafta………………% 3 • 37 haftadan sonra……. . %8

RİSK FAKTÖRLERİ • Term EMR: – Membranların fizyolojik nedenlerle zayıflaması • Preterm EMR: ü İntraamniotik enfeksiyon ü Önceki gebelikte PEMR /preterm doğum öyküsü(%13. 5 -32) ü Kısa serviks ü 2 ve 3. trimesterde kanama ü Düşük BMI ü Düşük sosyoekonomik durum ü Sigara(2 -4 kat artış) ü İlaç kullanımı (yasadışı) üAssendan vajinal enfeksiyonlar üMaternal askorbik asit, bakır ve çinko düzeyleri düşüklüğü üUterin distansiyon (Çoğul gebelik, polihidramnios) üAmniosentez, konizasyon, serklaj öyküsü üKordonun plasentaya marjinal girişi (Battledore plasenta) üKarın / Uterusa künt travma

TARTIŞMALI KONULAR • • Problemli vakalarda doğru teşhis Bekleme tedavisi mi? İndüksiyon mu? Tokolitik kullanımı Profilaktik antibiyotik süresi Antenatal kortikosteroid zamanı Maternal ve fötal infeksiyon tanı testleri Doğum zamanı

TANI TESTLERİ • Nitrazine ve fern testi • Placental alpha microglobulin-1 protein assay (Amni. Sure®) • Insulin-like growth factor binding protein 1 (Actim PROM ®) • Placental protein 12 and alpha-fetoprotein (ROM Plus ®) • Ultrason muayenesi • Fetal fibronectin • Spekülum muayenesi • İntraamniotik boya injeksiyonu • Ayırıcı tanı

Amni. Sure ® Remove swab and rotate in solvent x 1 min. Read results after 510 mins have passed. Place Swab 2 -3 in. into vaginal canal x 1 min. Discard swab and place test stick into solvent.

Fetal Fibronectin • f. Fn servikal sekresyonlarda <22 hf, >34 hf • Potansiyel erken doğumun değerlendirilmesinde • Pozitif sonuç (>50 ng/dl) EMR’yi işaret edebilir ve desiduakoryonik bileşkenin bozulduğunu gösterebilir PPROM’da, Sensitivite- %98. 2, Spesifite-%26. 8

Steril Spekulum Muayenesi • • Steril Lubrikan jel kullanma Posterior fornikste sıvı Serviksten sıvı gelmesi • Servikal dilatasyon • Nitrazine • Fern testi için sıvı (10 dakika kurut)

Fern slide Must allow slide to dry thoroughly prior to examination under microscope. Assess for arborization of fluid. Cervical mucous has broad, ferning pattern that is different than the fern of amniotic fluid.

Nitrazine Testi • Vaginal p. H (3. 5 -4. 5) • Alkalin amniotik sıvı varlığında renk maviye döner • %93. 3 sensitivite • False positive (%117) idrar, kan, semen, BV, Trichomonas

Ultrasonografi • PPROM gebelerin %50 -70 ‘inde düşük AFİ • Hafif azalma ileri araştırma gerektirir • Diğer sebepleri ekarte et – Renal agenezi – Uteroplasental yetmezlik – Obstrüktif üropati Ultrasound showing 7 cm pocket of fluid

MATERNAL RİSKLER • Koryoamnionit Tüm gebelikler…. %0. 5– 1 Uzamış EMR……. . %3 -15 PEMR……………. . %15 -25 • Ablatio plasenta (PEMR %4 -7) • Operatif doğum • Postpartum kanama • Plasenta retansiyonu • Endometrit

FETAL VE NEONATAL RİSKLER • Prematürite bağlı – – – – RDS (%56) NEK (% 4. 5) İntraventriküler kanama –İVK (%9) Periventriküler lökomalazi-PVL Serebral palsi -CP Prematüre Retinopatisi – ROP Patent Duktus Arteriosus –PDA (%11) – Hipokalsemi, hipokalemi, hipoglisemi – Termal instabilite, apne, bradikardi, beslenme güçlüğü Yuan BMC Research Notes 2010; 3: 119

FETAL VE NEONATAL RİSKLER • Oligohidramnios yüz anomalileri (Potter), ekstremite deformitesi, pulmoner hipoplazi, gelişme geriliği <24. Hf Pulmoner hipoplazi %10 -20 ACOG, Obstet Gynecol 2013; 122: 918 -30 • Kord prolapsusu, kord kompresyonu, ablasyo plasenta fetal hipoksi • Enfeksiyon (sepsis, menenjit, pnömoni) Yuan BMC Research Notes 2010; 3: 119

Midtrimester EMR (viabilite sınırından önce) • Spontan yada invaziv girişimlere sekonder gelişebilir • Gebeliklerin % 0. 7 sinde görülebilir • İnvaziv girişimden sonra olursa prognoz daha iyi • % 14 kapanabilir ve amnion sıvısı normale dönebilir • Membran rüptürü ile doğum arasındaki süre sonucu belirleyen önemli faktördür • Kazanılan her gün fötal yaşam şansı artar

KOMPLİKASYONLAR • İnfeksiyon (chorioamnionitis, endometritis) – % 30 -50 • • • Plasenta dekolmanı Kas iskelet deformiteleri Kordon sarkması Fötal ölüm Prematür doğum Sezaryen gereksinimi

Korioamnionit • Sebep veya sonuç olabilir • Vakaların yarısında bir hafta içinde gözlenebilir • Bir haftalık latens dönemden sonra dramatik olarak insidans düşer • İlk birinci haftada ortaya çıkarsa daha önceden var olduğu ve sonuç değil sebep olduğu söylenebilir

• 20 -24 hafta arasında PPROM da maternal sepsis oranı yaklaşık % 5 (5/105) Outcomes of Pregnancies Complicated by Preterm Premature Rupture of Membranes Between 20 and 24 Weeks of Gestation. Kibel M, Asztalos E, Barrett J, Dunn MS, Tward C, Pittini A, Melamed N Obstet Gynecol. 2016 Aug; 128(2): 313 -20.

Plasenta Dekolmanı • • • Plasenta dekolmanı PPROM’da genel obstetrik populasyona göre daha sık gözlenir (%2 -44’e karşın %0. 4 -1. 3) PPROM’da dekolman riski gebelik yaşıyla ters orantılı olarak artar Yapılan iki çalışmada 20 haftadan önce PPROM’da dekolman riski – • % 40 -50 Diğer bir çalışmada 20 -24 hafta gebeliklerde PPROM’da dekolman – % 17 Hadi HA, Hodson CA, Strickland D. Premature rupture of the membranes between 20 and 25 weeks' gestation: role of amniotic fluid volume in perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1139. Farooqi A, Holmgren PA, Engberg S, Serenius F. Survival and 2 -year outcome with expectant management of second-trimester rupture of membranes. Obstet Gynecol 1998; 92: 895. Kibel M, Asztalos E, Barrett J, et al. Outcomes of Pregnancies Complicated by Preterm Premature Rupture of Membranes Between 20 and 24 Weeks of Gestation. Obstet Gynecol 2016; 128: 313.

• Kronik dekolman PPROM’ un muhtemel bir nedenidir • Trombin fetal membran ve desuduada sitokinleri ve proteazı artırarak membran hasarını alevlendirebilir. Lockwood CJ, Toti P, Arcuri F, et al. Mechanisms of abruption-induced premature rupture of the fetal membranes: thrombin-enhanced interleukin-8 expression in term decidua. Am J Pathol 2005; 167: 1443. Stephenson CD, Lockwood CJ, Ma Y, Guller S. Thrombin-dependent regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-9 levels in human fetal membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2005; 18: 17.

Fetal ÖLÜM • 1439 gebe üzerinde yapılan 18 çalışmada midtrimester PPROM’da fötal ölüm yaklaşık %9. 8 • Yapılan bir çalışmada fötal ölümlerin hepsi amnios sıvısının tek cepte 2 cm ‘in altında olduğu vakalarda görülmüştür Vergani P, Ghidini A, Locatelli A, et al. Risk factors for pulmonary hypoplasia in second-trimester premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1359.

Postpartum Endometrit • Literatür taramasında post partum endometrit yaklaşık % 13 • Postpartum maternal sepsis oldukça az (%0 -3)

Neonatal Ölüm • Neonatal yaşam 25 haftadan sonra belirgin olarak iyileşir • 16 -24 haftalar arası PPROM’un değerlendirildiği üç çalışmada 22 haftadan küçüklerde neonatal yaşam %14. 4 iken 22 -24 hafta arasında %57. 7 saptanmıştır • Yapılan bir çalışmada amniotik sıvının en geniş cep – – 2 cm ‘in üstünde olduğu vakalarda neonatal yaşam %98 2 cm’nin altındaki vakalarda %31 olarak saptanmıştır Hadi HA, Hodson CA, Strickland D. Premature rupture of the membranes between 20 and 25 weeks' gestation: role of amniotic fluid volume in perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1139.

Pulmoner Hipoplazi • Midtrimester PPROM’da pulmoner hipoplazi riski %9 civarındadır • Bu bebeklerde ölüm oranı %7090

Yırtığın Tamiri • Fibrin glue, jelatin sponge, amniopatch • İntra-amniotik platelet ve cryoprecipitate injeksiyonu

Doğum Endikasyonu • Maternal - Fetal distres • Enfeksiyon • Dekolman • Kordon sarkması

Ekspektan Yaklaşımda Fayda – Risk oranı • • • Riskler Dekolman Korioamnionit Kordon sarkması Pulmonar Hipoplazi (<19 hafta PPROM İskelet deformitesi Endometrit (1/3) Faydalar • Matur akciğer • İlerlemiş gebelik yaşı

Ekspektan Yaklaşım • • Gebelik haftası < 32 Kortikosteroid Tokoliz Antibiyotik Fetal izleme Hastanede yatarak gözlem Koryoamnionit değerlendirme

YÖNETİM • • Gebelik haftası Annede veya fötusta infeksiyon varlığı Doğum eyleminin başlayıp başlamaması Fötal prezentasyon Fötusun iyilik hali Fötal akciğer maturasyonu Serviksin durumu Yenidoğan yoğun bakım olanağı

Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 276. e 1 -10.

Materyal - Metod • Uluslararası çokmerkezli bir çalışma 34 -37 haftalık doğum eyleminde olmayan kadınlar • Hastalar erken doğuran ve bekleme tedavisine alınanlar olarak randomize edilmiş. Primer sonuç neonatal sepsisi değerlendirme

Sonuçlar • 100 hasta erken doğuma, • 95 hasta bekleme tedavisine ayrıldı • Neonatal sepsis erken doğumda %3 iken bekleme tedavisinde %4. 1 saptanmıştır. (RR, 0. 74; 95% CI, 0. 17– 3. 2).

Materyal - Metod • Ortalama gestasyon yaşı 251 gün = 35 hf+6 g • Erken doğum grubu bekleme grubuna göre 3. 5 gün önce doğum yapmıştır (95% CI, 1. 8– 5. 2 gün) • Bekleme grubunda hastalar 4. 4 gün daha fazla hastanede yatmışlardır (95% CI, 2. 2– 6. 7 gün).

Yorum • PPROMEXIL-2 çalışmasında doğumun indüksiyonu neonatal sepsisi azaltmadığı gibi RDS ve sezaryen oranlarını da etkilememiştir

• 3617 EMR olgusu içeren 12 çalışma değerlendirildiğinde • Gebeler erken doğurtulanlar ve ekspektan yönetim olarak randomize edilmiş • Gebeler 25 -37 gebelik haftası arasında • İki grup arasına doğum öncesi fötal infeksiyon ve fötal ölüm arasında bir fark yok • Erken doğumda doğum sonrası ölüm daha yüksek ve solunum problemleri daha fazla • Erken doğumda artmış sezaryen oranı • Erken doğurtulanlarda membranlarda infeksiyon az • Bekleme tedavisi olanlar hastanede daha uzun yatış

YÖNETİM PEMR Antibiyoterapi – Gebelik süresi ↑ – Maternal Enfeksiyon ↓ – Neonatal Enfeksiyon ↓ – Latent Dönem ↑ → Prematür morbidite ↓ Kenyon S, Cochrane 2010, No: CD 001058 Kenyon SL, Lancet 2001; 357: 979 -88 Mercer, NICHD-MFMU Network, JAMA 1997; 278: 989 ORACLE I randomised trial, Lancet 2001; 357: 979 Cochrane Review 2003 L

• • • 24 -32 haftalık EMR olgularında yapılan randomize bir çalışmada group B streptokok negatif 239 hasta profilaktik antibiyotik tedavisi ile bekleme tedavisine alınmış; 48 saatte %27 7 günde %56 14 günde % 76 21 günde % 86 doğum gerçekleşmiştir Mercer BM, Miodovnik M, Thurnau GR, et al. Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes. A randomized controlled trial. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. JAMA 1997; 278: 989.

YÖNETİM PEMR Antibiyoterapi 22 çalışma, 6872 hasta – Gebelik süresi ↑ (48 saat – 7 gün içinde doğum ↓ ) – Koryoamnionit ↓ – Neonatal Enfeksiyon ↓ – Surfaktan ihtiyacı ↓ – Oksijen ihtiyacı ↓ – Amoksisilin+klavulonat NEK riski ↑ – Çocuklarda 7 yaşında olumsuz etki yok Kenyon S, lancet 2008; 372: 1310 -8 Kenyon SL, Cochrane Database Syst Rev 2013: CD 001058

Antibiyotik • Ampisilin 2 gr intravenöz 6 saat ara ile 48 saat verdikten sonra amoksisilin 500 mg oral günde 3 defa 5 gün süreyle devam edilebilir • İlaveten 1 gr azitromisin tek doz oral verilebilir

Hafif Penisilin Allerjisi • Sefazolin 1 gr intravenöz 8 saat ara ile 48 saat verdikten sonra sefaleksin 500 mg oral günde 4 defa 5 gün verilebilir • Bu ilaçlar neonatal sepsisin major sebebi olan GBS ve E. coli’ye etkilidir • Keza 1 gr azitromisin oral vermek te gereklidir.

• The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal. Fetal Medicine Units (MFMU) PPROM’da morbiditeyi azaltmak için önerdiği tedavi: • İntravenous ampisilin 2 g her 6 saatte bir ve eritromisin 250 mg her 6 saatte bir 48 saat, takiben oral amoksisilin 250 mg her 8 saatte bir ve eritromisin 333 mg her 8 saatte bir 5 gün süreyle

Penisilin Allerjisi • Klindamisin 900 mg intravenöz her 8 saatte bir 48 saat artı gentamisin 7 mg/kg 24 saat ara ile 2 doz takiben oral klindamisin 300 mg her 8 saatte bir 5 gün. Ayrıca tek doz azitromisin 1 g oral

Tokoliz Kullanımı • Temel endikasyon kortikosteroidin etkili olması için doğumu 48 saat geciktirmektir • Genel bir kural olarak 48 saatten fazla önerilmemektedir

YÖNETİM: PEMR Kortikosteroid – PEMR de antenatal steroidler: neonatal mortalite, RDS, NEK ve İVK’yı azalttığına dair çok sayıda çalışma - güçlü kanıtlar var – Güncel verilere göre, (gestasyonel yaştan bağımsız olarak) antenatal kortikosteroid kullanımı maternal veya neonatal enfeksiyonu arttırmaz – Preterm eylem riski taşıyan 24 -34 haftalık gebeliği bulunan kadınlara tek doz (single course) kortikosteroid uygulaması önerilmektedir – Cochrane 24 -34 hf membran durumuna bakılmaksızın, preterm doğumlarda tek doz antenatal kortikosteroid rutin uygulamasını desteklemekte – Viabilite sınırı altındakilere önerilmez – Rescue doz için yeterli çalışma yok, tartışmalı Roberts D, Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 No. : CD 004454. Ballard PL Pediatr Res 1980; 14: 122 ACOG, Obstet Gynecol 2013; 122: 918 -30 Vidaeff AC, Clin Obstet Gynecol 2011; 54: 337– 43 Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH Consens Statement 2000; 17(2): 1– 18 Wapner RJ, Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 633– 42

Progesteron Tedavisi • PPROM’lu mevcut gebelikte kullanılmasının faydası gösterilememiştir. 20 -30 haftalık PPROM olan gebeler üzerinde plesabo kontrollü randomize iki çalışmada haftalık hidroksiprogestron kaproat uygulamasının latent periyodu uzatmadığı ve perinatal morbiditeyi azaltmadığı gösterilmiştir Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, et al. Women with preterm premature rupture of the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 54. e 1. Combs CA, Garite TJ, Maurel K, et al. 17 -hydroxyprogesterone caproate for preterm rupture of the membranes: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 364. e 1.

Mg Sülfat • Nöroprotektif amaçla Magnezyum sülfat standart klinik protokolle uygulanır • 32. haftadan küçük gebeliklerde uygulanmalıdır

Mg sülfat

• 2013 yılında yapılan 6800 37 haftadan önce PPROM ‘lu kadını içeren 22 plasebo kontrollü randomize çalışmada Antibiyotik kullanımı ile: ●Chorioamnionitis (relative risk [RR] 0. 66, 95% CI 0. 46 -0. 96) ● 48 saat içinde doğan bebek (RR 0. 71, 95% CI 0. 58 -0. 87) ve 7 gün içinde doğan bebek (RR 0. 79, 95% CI 0. 71 -0. 89) ●Neonatal infeksiyon (RR 0. 67, 95% CI 0. 52 -0. 85), ● Surfactant kullanımı(RR 0. 83, 95% CI 0. 72 -0. 96), ●Neonatal oksijen tedavisi(RR 0. 88, 95% CI 0. 81 -0. 96) ●Hastaneden çıkmadan önce yapılan USG’de anormal bulgular (RR 0. 81, 95% CI 0. 68 -0. 98) AZALMIŞTIR Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2013; : CD 001058.

• 11 Ülke 65 merkezde yapılan çokmerkezli randomize çalışmada PPROM’lu 34 -36 hafta 6 gün gebeler hemen doğutulanlar(n=924) ve ekspektan yönetime alınan(n=915) olmak üzere randomize edilmişlerdir Morris JM, Roberts CL, Bowen JR, et al. Immediate delivery compared with expectant management after preterm pre-labour rupture of the membranes close to term (PPROMT trial): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 444.

• Primer outcome olan neonatal sepsis bakımından belirgin bir fark yok (%2’ye karşın % 3) (RR 0. 8, 95% Ci 0. 5 -1. 3. ) • Hemen doğurtulan grupta respriratuar distres daha fazla (%8’e karşın % 5) (RR 1. 6, 95% CI 1. 1 -2. 3) • Mekanik ventilasyon ihtiyacı (%12’ye karşın % 9) (RR 1. 4, 95% CI 1. 0 -1. 8) • Ekspektan yönetim grubunda antepartum veya intrapartum kanama daha fazla (% 5’e karşın %3) • İntrapartum ateş % 2’ye karşın % 1 • Antibiyotik kullanımı % 20’e % 16 • Hastanede kalış 6 güne karşın 5 gün • Sezaryen oranı %19’a karşın %26

• Gruplar arası maliyet karşılaştırması benzer Lain SJ, Roberts CL, Bond DM, et al. An economic evaluation of planned immediate versus delayed birth for preterm prelabour rupture of membranes: findings from the PPROMT randomised controlled trial. BJOG 2017; 124: 623.

ACOG 2018 (Level A) • 34 hafta altında gebelerde anne ve fetus açısından bir sorun yoksa bekleme tedavisi • Annede ve fetusta infeksiyon riskini azaltmak için 7 gün süreyle kombine İV ampicilin ve eritromisin tedavini takiben oral amoxocillin ve eritromisin tedavisi • İntrapartum GBS profilaksisi • 24 -34 hafta arasında kortikosteroid • 32 haftadan önce nöroprotektif amaçlı Mg sülfat

ACOG 2018 (Level B) • 37 hafta ve sonrasında spontan doğum başlamazsa doğum indüksiyonu • 34 haftadan sonra tüm gebelerde doğum indüksiyonu • EMR ve aktif travayda tokoliz neonatal sonuçları iyileştirmediğinden tokoliz önerilmemekte

ACOG 2018 (Level C) • Güvenliği gösteren yeteri kadar çalışma olmadığından ayaktan tedavi önerilmemektedir

Teşekkürler