Erkekte Ge Balayan Hipogonadizm ve Tedavi Olanaklar Prof

Erkekte Geç Başlayan Hipogonadizm ve Tedavi Olanakları Prof. Dr. Barış Altay Ege Ü. Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı FEBU - FECSM

Görülme sıkılığı • 30 -79 yaş arası erkeklerde serum T<300 ng/d. L görülme sıklığı %6 • 2000 -2011 yılları arasında ABD’de testosteron içeren ilaç kullanımı 10, Kanada’da 40 kat artış göstermiştir. Handelsman DJ, Med J Aust 2013

Bilinçsiz testosteron kullanımı Son 20 yıldaki bu tüketim artışına rağmen, yapılan 20 prospektif çalışmada: • %10 -26 hiç serum T düzeyi bakılmadığı • %20 serum T<300 ng/dl değerine uymadığı • %17 -39 hiç PSA bakılmadığı • %24 yine hiç hematokrit değeri ölçülmediği saptanmıştır. • %52 Jel, %31 enjeksiyon tedavileri tercih edilmiştir. • Bandari J et al. Eur Urol 2017

Hipogonadizm • Organik ve fonksiyonel nedenler • %85 fonksiyonel • Metabolik sendrom, obesite ve DM olguların 2/3’ünde

Tanı • 2 kez ölçülen sabah serum total testosteron düzeyi • Testosteron düzeyi akut hastalıklarda azalabilmektedir. • FDA’ye göre hipogonadizm T<300 ng/d. L Sigalos JT et al. Med Clin N Am 2017

Testosteron • %60 SHBG • %38 Albumin • %2 Serbest haldedir. • Günlük T üretimi 6. 9 mg/gün • SHBG: Yaşlanma, sigara, Kc sirozu, HIV, tirotoksikoz ile artmaktadır.

Serbest Testosteron • Semptomatik (hipogonadizm bulguları olan) ancak normal total testosteron değerleri olanlarda bakılmalıdır. • Özellikle daha yaşlı ve obes hastalarda artan SHBG (seks hormon bağlayıcı globulin) artışı daha fazladır. • LH ve FSH düzeyi, etiyolojiyi aydınlatmak için önem kazanır.

Androjen reseptörlerindeki CAG tekrarı • Reseptör düzeyindeki CAG tekrarı polimorfizmi, testosteronun vücut yağ içeriği, leptin ve insulin düzeyleri ile yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir. • Düşük CAG tekrarı koruyucu olan düşük yağ kitlesi ve plazma insulin düzeyi ile bağımsız olarak ilgilendirilirken, ters olarak da azalan HDL konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmektedir. Livingston M et al. Int J Clin Pract 2017

Geç başlangıçlı hipogonadizm toplumda taranmalı mı? • Randomize kontrollü çalışmalar ışığında bu sorunun yanıtı ‘‘Hayır’’. • Klinik bulguları olan erişkinlerde taranması (Kanıt düzeyi 3) • Semptomlar eşliğinde T< 8 nmol/l ise tedavi • T 8 -12 nmol/l ise yaşlı ve yüksek VKİ olanlarda 3 ay testosteron yerine koyma tedavisi Kamran A. Eur Urol 2018

Testosteron tedavisi ile etki ne zaman başlamaktadır? • Cinsel istek 3 -6. hafta • Kemik dansitometrede değişiklikler 6 - 36. ay • Eritropoez 3 -12. ay • DM-ED birlikteliğinde 30. haftadan sonra • PSA artışı ve prostat hacminde artışta plato 12. ay Dandona P etal. Int J Clin Pract 2010

Tedavide Kullanılan Ajanlar Oral preparatlar - Mesterolon (Proviron 25 mg) - Oral T. Undekanoat (Virigen 40 mg ) Bukkal: Metenolon (Striant 30 mg) 12 saate bir doz tekrarı Jel kapsül şeklinde, 40 mg kapsül yaklaşık 1. 75 mg aktif T salgılar Yağlı diyetle alımı emilimi arttırır Günlük 2 -3 doza bölünmeli, çünkü yarı-ömrü kısa

Tedavide Kullanılan Ajanlar Subdermal implantlar • ABD, İngiltere ve Avustralya’da kullanım • Her pellet 75 mg T içerir. • 2 -6 pellet (150 -450 mg T) içren implanlar deri altına 36 aylık tedaviler için uygulanabilmektedir. İmplant yerinde kaşıntı, selülit ve abse riski (%5 -10)

Tedavide Kullanılan Ajanlar İntramusküler enjeksiyonlar • T propionate (Sustanon)50 mg doz 2 -3 haftada , tedavi süresince dalgalanmalar önemli sorun • T Cypionate 200 mg ve enahtate 250 mg orta düzeyde etkili • T Undecanoate (Nebido)1000 mg depo form, 3 aylık kontrollü salınım ile etkinlik

Tedavide Kullanılan Ajanlar Transdermal formlar (Testogel) • Deri yoluyla emilim 50 -100 mg jel formlar ile sağlanır • Uygulanan dozun %8 -14’ü emilir • Sabah uygulama daha fziyolojik etki sağlar • Deri irritasyonu, eritem ve erken dönemde temasla bulaş riski • Dihidrotestosteron içeren %2. 5 jel (Andractim), günlük 510 gr/gün. Jinekomasti ve mikropenis tedavisinde tercih, çünkü parsiyel etki

Tedavide Kullanılan Ajanlar Patch formlar(Androderm 2. 5 mg) • Skrotum ve skrotum-dışı patch • İrritasyon riski daha fazla Transnazal formlar (Natesto) • Her burun deliğine 2 kez kullanım ile 11 mg T salınımı, günde 3 kez uygulama, hızlı etkili

Tedavide Kullanılan Ajanlar SERM (Selektif östrojen modülatörleri) • Klomifen sitrat 50 mg günlük tablet form • Enklomifen (Clomipure 100 mg kapsül) %62’lik bölümü oluşturan transizomer • Pür anti-ötsrojenik etki • Zuklomifen ise cis-izomer, miks etkili ve etki süresi daha uzun • Tek başına enklomifen, klomifen sitrata ait olumsuz etkileri minimalize ederek, daha fazla etkinlik sağlayabilir Rastreli G et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2018

Satürasyon Teorisi • Prostat androjen reseptörleri, sirkulasyondaki androjenlerle satürasyona uğrar ve daha fazla T artışına rağmen duyarsız hale gelir. • İn-vitro çalışmalarda prostat hücre proliferasyonunun düşük T değerlerinde arttığı, ancak daha da yükselen konsantrasyonlarda etkisiz hale geldiği gösterilmiştir. Morgentaler&Traish Eur Urol 2009

Satürasyon Teorisi • Bu teori ile neden genç erkeklerde T pik konsantrasyonda iken, prostatın en fazla büyüdüğü dönem olmadığı açıklanabilir. • Yine hipogonadal erkeklerde T tedavisine rağmen prostat kanser görülme riskinin artmadığı da bu şekilde desteklenebilir.

Testosteron Prostat için zararlı mı? Günümüze dek yayınlanan 7 meta-analiz çalışmasına göre : • Kısa süreli PSA ve prostat hacmi artışı EVET • >12 ay süreli T tedavileri sonrası prostat kanser riski veya prostata ilişkin olayların görülme sıklığı artışı HAYIR Corona et al. Expert Opinion on Drug Safety 2018

Testosteron Prostat için zararlı mı? • Plasebo kontrollü yapılan T/prostat kanseri ilişkisni inceleyen 11 ve T/PSA ilişkisini inceleyen 26 çalışmada anlamlı ilişki gösterilmemiştir. Boyle et al. BJU Int 2016

Testosteron-Polisitemi • Yapılan 3 meta-analiz çalışmasında, T tedavisi ile plaseboya göre hematokrit artışı 3 -4 kat fazla olarak bulunmuştur. • T ile demir emilimi ve sistemik transportu artar, eritropoezi uyarır. • Transdermal T jel formları ile hipogonadal (<12 n. M) erkeklerde , yükselen hematokrit artışı (>%52) yoktur, bu nedenle tercih edilebilir. Xu et al. BMC Med 2013

Testosteronun kardiyovasküler sisteme olumlu etkisi var mı? • Azalan T değerleri beraberinde artan insulin rezistansı, metabolik sendrom ve tip 2 DM ile ilişkilendirilmektedir. • CIMT (Carotid intima media thickness) artışı, T değerlerinin düşüşüyle paralellik göstermektedir. Hwang K et al. Asian J Androl 2014

Testosteronun kardiyovasküler sisteme olumlu etkisi var mı? • 6 randomize plasebo kontrollü çalışma sonrası, T tedavisi alan erkeklerde egzersiz sırasında görülen EKG değişikliklerinin ortaya koyduğu bulgular, plaseboya göre egzersizle daha geç sürede iskemik (1 mm ST düşüşü) farklılıkların saptandığı yönündedir. Corona G et al. Eur J Endocrinol 2011

Testosteron baskılanınca neler oluyor? • Prostat kanseri nedeniyle hormonoterapi gören erkeklerde yapılan çalışmalarda uzun dönemde: • LDL ve Trigliserid artış • Pro-inflamatuar sitokin artışı • Kardiomiyosit kontraktibilitesinde değişiklikler • T lenfositleri etkileyerek aterom plak instabilitesi %38 oranında kardiovasküler hastalık risk artışı Bosco C et al. Eur Urol 2014

Testosteron-Kalp Sağlığı İntravenöz T ile • Kardiak output ↑ • Periferik vasküler rezistans ↓ • İnflamatuar mediatörler ↓

Testosteron-Kalp Sağlığı • Testosteron tedavisi kardiyovasküler riski arttırmaz • Normal fizyolojik sınırlarda tsetosteron, erkek kardiovasküler sistemi için yararlıdır. • Kardiyoprotektif etki için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var. Elagizi et al. Mayo Clin Proc. 2018

Testosteron Koroner Arterlerde Plak Artışı Yapar mı? • +65 yaş, T<275 ng/dl ve koroner arter non-kalsifiye plak hacmi (koroner komputerize tomografik anjiografi ile ölçülen) bir yıllık T jel tedavisi sonrası, plaseboya göre 41 mm 3 daha fazla büyümektedir. • Bu çalışmaya gelen eleştiri de, tedavi alan grubun var olan ek hastalıklarının (obesite, DM, HT) fazla olduğu yönündedir. Budoff MB et al. JAMA 2017

Testosteron-Kognitif Fonksiyonlar • +65 yaş, 788 erkek T<275 ng/dl, plasebo karşılaştırmalı bir yıl boyunca Testosteron jel kullanımı ile yaşa bağlı hafızada gerilme ve kognitif fonksiyonlar üzerine anlamlı fark gösterilememiştir. Resnick et al. JAMA 2017

Testosteron- Uzun Dönem etkileri • Bir yıl boyunca takip edilen +65 yaş, ve T<275 ng/dl olan, düzenli olarak günlük testosteron jel içeren tedavi alan erkeklerde; plasebo kullananlara göre: • Cinsel istekte artış belirgin olarak • Yürüyüş mesafesinde anlamlı olmasa da artış • Ruh halinde yükselme ve depresif semptomlarda anlamlı olmasa da azalma gösterilmiştir. Snyder PJ et al. NEJM 2017

• 3 farklı tipte kullanılan testosteron preparatı ile yapılan replasman tedavileri (%55 jel, %36 enjeksiyon %9 patch) 431. 687 hastadaki değerlendirmede: • Kardiyovasküler olaylar (MI, inme, anstabil anjina) nedeniyle hospitalizasyonun, enjektabl formdaki T preparatları ile daha fazla gözlendiğini ortaya koymuştur. Layton JB. Et al. JAMA Intern Med 2015

Testosteron sağlık göstergesidir • 40 -79 yaş arası 2599 erkeğin ortalama 4. 3 yıllık takibinde 8 Avrupa ülkesinde yapılan çalışmada, 147 ölen erkeğe ait yapılan incelemede, 52 erkeğin (31 orta ve 24 ağır) hipogonadal hormon değerlerinde olduğu saptanmıştır. • Kötü genel sağlık, VKİ ve sigara kullanımı ile uyarlandığında, hipogonadizmin tek başına 5 KAT daha fazla mortalite riskine sahip olduğu gösterilmiştir. • Akut hastalıklar, sepsis ve travmada T belirgin düşer Pye et al. J clin Endocrinol Metab 2014

Özet Randomize kontrollü çalışmalarda T tedavileriyle: • Kognitif fonksiyonlar, kemik dansitometresi, fonksiyonel mobilite ve fiziksel olarak iyi olma halinde anlamalı değişiklik gösterilememiştir. • Seksüel fonksiyon ve ruh halinde yükselme sınırlı olarak gösterilmiştir. • Özellikle D. M. Hastalarında T yerine konarak, glisemik kontrol, kolesterol seviyesi ve seksüel fonksiyonda iyileşme (BLAST çalışması) gösterilmiştir. Hackett G. Int J Clin Pract 2014