ERCP SONRASINDA OLUAN PANKREATTN NLENMES VE TEDAVS Prof

ERCP SONRASINDA OLUŞAN PANKREATİTİN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİ Prof. Dr. Ahmet Dobrucalı İÜ. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

ERCP komplikasyonları • • Pankreatit %5 Sfinkterotomi sonrası kanama %2 Perforasyon %0. 3 Kolanjit <%1 Kardiyopulmoner / sedasyonla ilgili <%1 Yetersiz girişim Mortalite %0, 4 Freeman ML, Gastroint Endsc 2001

• ERCP gereklimi? ( Endikasyon > Komplikasyon riski ? ) Hayır Diğer görüntüleme yöntemlerini kullan (MRCP, USG, Endosonografi) (Mortalite %0. 4) • ERCP yapacak doktor yeterince tecrübelimi?

ERCP sonrası pankreatit Otör • • n Pankreatit (%) Diagnostik 1994 ERCP Sherman 690 %3 -5 Terapötik 1996 ERCP Freeman 2347%5 -8 Yüksek riskli hasta gurubunda %20 -25 Loperfido 1998 2769 Oddi sfinkteri manometrisi Masci 2001 Freeman 2001 %35 -70 Christoforidis 2002 Vandervoort 2002 Toplam %20 -25 7, 4 5, 4 1, 3 2462 1, 8 1963 Hafif-orta şiddette pankreatit 6, 7 (%7 -10) 556 3, 3 Ağır pankreatit 1223 7, 2 (%1 -3) 12010 5, 8 Asemptomatik hiperamilazemi Mariani A. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitte tanımlama • Klinik pankreatit bulgusu (karın ağrısı) ve serum amilaz düzeyi > 5 x normal • Planlananın dışında >1 gün hastanede kalmayı gerektiren ağrı ve serum amilaz düzeyi > 2 x normal Pankreatit şiddeti Hafif Orta Şiddetli Hastanede yatış (gün) <4 4 -10 >10 (*) * (veya ICU de izlenme zorunluluğu, pankreatik nekroz, psödokist gelişimi, radyolojik veya cerrahi girişim ) Freeman ML Gastrointest Endosc 2001 Cotton P. Gastrointest Endosc 1991

ERCP sonrası pankreatitin gelişimi erken dönemde anlaşılabilirmi? • Klinik bulgular (Karın ağrısı, kusma) • Pankreatik enzimler (Kan ve idrarda amilaz) • Proteolitik aktivasyonun göstergeleri (Tripsinojen, tripsinogen activator peptide-TAP) • Sistemik inflamasyon göstergeleri ( CRP, IL-6)

Klinik bulgular Pankreatik enzimler Karın ağrısı (Serum ve idrarda amilaz) ERCP den sonra 2 -12 saat içinde ortaya çıkar Serum amilaz düzeyi 2 -8 saat içinde max. seviyesine ulaşır. Serum amilaz seviyesinin ERCP den sonraki 2. saatte x 6 yükselmesi %90 pozitif prediktiviteye, 4. saatte x 1. 5 dan az olması %100 negatif prediktiviteye sahiptir. Pankreatit gelişen hastaların 1/3 inde ERCP sonrasında 2. saate kadar ağrı görülmez ERCP yapılan hastaların %35 -70 inde genellikle 48 saat içinde normale dönen asemptomatik amilaz yüksekliği görülür Rapignost. TM. Karın ağrısı ile gelen AP li hastalarda sensitivite %79, spesivite ERCP sonrasında karın ağrısı %89 olan hastaların 1/3 inde pankreatit gelişmemektedir ERCP sonrası pankreatitin erken teşhisinde kullanışsız Sultan S. JOP 2002

Proteolitik aktivasyonun göstergeleri Sistemik inflamasyon göstergeleri Tripsinojen, TAP CRP, IL-6, IL-10 (Tripsinogen activator peptide) TAP: ERCP sonrası (özellikle hafif. Yüksek risk gurubundaki hastaların en az 8 sonra ERCP den 12 -24 saat orta şiddetteki) pankreatitin erkenve oral beslenmeye saat gözlenmesi yükselmeye başlar teşhisinde kullanışsız başlanmadan veya hastaneden çıkarılmadan önce serum amilaz seviyesinin kontrol ERCP sonrasıedilmesi pankreatitin Tripsinojen-2: ERCP sonrası bir yaklaşımdır. erken teşhisinde kullanışsız pankreatitte 1. saatteuygun yükselmeye başlayıp 6. saatte max. seviyeye ulaşır. Biliyer ve pankreatik maliniteler, kolanjit ve psödokist varlığında yalancı pozitiflik Sultan S. JOP 2002

ERCP sonrası pankreatit oluşumunda risk faktörleri Hasta ile ilgili faktörler • Daha önce ERCP sonrası pankreatit geçirmiş olmak • Oddi sfinkter disfonksiyonu (OSD) • Kadın olmak • Normal serum biluribin düzeyi • Kronik pankreatit olmaması • Genç olmak (<35) Teknikle ilgili faktörler • Güç kanülasyon • Pankreatik kanala tekrarlayan kontrast enjeksiyonu • Sfinktere balon dilatasyonu • Pankreatik sfinkterotomi • Pre-cut sfinkterotomi • Pür koagülatif akımla kesme

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri Risk faktörleri OR Daha önce ERCP ye bağlı pankreatit geçirmiş olmak 5. 4 Oddi sfinkteri disfonksiyonu 2. 6 Dişi cinsiyet 2. 5 Kronik pankreatitin olmayışı 1. 9 Sfinkter balon dilatasyonu 4. 5 Normal biluribin seviyesi 1. 9 Güç kanülasyon 3. 4 Pankreatik sfinkterotomi 3. 1 Pankreatik kontrast enjeksiyonu 2. 7 Freeman ML. Gastrointest Endosc 2001

Pankreatit (%) ERCP sonrası pankreatit gelişiminde risk faktörleri Masci E. Am J Gastroenterol 2001

ERCP sonrası pankreatitte risk faktörü olarak OSD 1 2 3 4 1 -Freeman ML. N Eng J Med 1996 2 -Masci E. Am J Gastroenterol 2001 3 -Sherman S. Gastroenterology 1991 4 Sherman S. Gastrointestinal Endosc 1994

2347 sfinkterotomide görülen komplikasyonların endikasyonlara göre dağılımı (%) Freeman ML. NEJM 1996

ERCP sonrası pankreatit gelişiminde diagnostik - terapötik girişim farkı P=0. 21 Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

Gastroenterolog tecrübesi (*) p<0. 05 (%) * Şiddetli 2, 3 * 0, 9 Masci E. An J Gastroenterol 2001

Endoskopi merkezi tecrübesi (*) P<0. 001 * Ölüm: %0, 75 ( p<0. 05) %0, 18 Loperfido S. Gastrointest Endosc 1998

Mekanik (Sfinkter spazmı) Ca bloker, glucagon, nitrat, botox Hidrostatik (Hızlı enjeksiyon) Kimyasal (Kontrast toksisitesi) Non-iyonik kontrast madde ERCP Antibiyotik Proteolitik enzim aktivasyonu İnflamasyon Pankreatit İnfeksiyon Gabexate Termal (Sfinkterotomi) Ulinastatin Kortikosteroid, Alloprunol, IL-10, NSAID Heparin N- asetilsistein Sekresyon artışı Somatostatin, octreotide, calcitonin Andriulli A. Gastrointest Endosc 2000

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesine yönelik tedaviler Tedavi Etki mekanizması Etkinlik Somatostatin Enzim miktarını ve inflamasyonu azaltarak + Gabexate mesylate İnflamasyonu azaltarak + Ocreotide Enzim miktarını ve inflamasyonu azaltarak - Prednisone İnflamasyonu azaltarak - Allopurinol - IL-10 , , Tartışmalı Nifedipine OS basıncını azaltarak - Heparin ? Kontrolsüz çalışma Geçici pankreatik stent Pankreatik drenajı artırarak + Botox enjeksiyonu OS basıncını azaltarak Andriulli A. Gastrointest Endosc 2000

Somatostatin Octerotide nkreatik enzim miktarının ve sekretin ve kolesistokinin sekresyonunun azaltılması Secretin Gabexate C 1 inhibitor Intraasiner tripsinojen aktivasyonunun azaltılması (Antiproteasic action) ( Gabexate, Nafamostate ve Camostate ) IL-10 Steroidler Diclofenac Allopurinol İnflamasyonda rol oynayan diğer maddelerin bloke edilmesi

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde somatostatin Otör n Doz Bordas 1988 33 Saari 1988 % AP Kontrol gurubu Somatostatin verilen gurup 4µg/kg bolus 11, 8 0 39 250µg/h x 3 h 15, 4 11, 8 Testoni 1988 53 250µg/h x 26 h 19, 3 7, 4 Guerland 1991 21 250µg/h x 13 h 75 25 Person 1992 54 300µg/h x 4 h 17, 9 15, 4 Bordas 1998 160 4µg/kg bolus 10 2, 5* Poon 1999 230 250µg/h x 12. 5 h 9, 9 2, 8* Andrulli 2002 396 750µg/h x 2, 5 h 6, 5 11, 5 AP: Akut pankreatit * p<0. 05 Poon Ping RT. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde octreotide Otör Sternlieb 1992 n Doz 84 Binmoeller 1992 245 % AP Kontrol gurubu Octreotide verilen gurup ERCP öncesinde ve 45 dk sonrasında 0, 1 mg 11 35* , , 1, 6 2, 5 Octreotide hiperamilazemiyi azaltmakta Arcidiac. 1994 151 , , 6, 6 ancak ERCP sonrası pankreatit gelişiminin ERCP öncesinde Testoni 1994 40 önlenmesinde etkisiz 0 0, 1 mg Arvantidis 1998 73 4µg/kg bolus Testoni 2000 ERCP den 24, 16, 8 114 saat ve hemen önce 0, 2 mg AP: Akut pankreatit * p<0. 05 6, 7 5 11, 1 10, 8 14, 3 12 Poon Ping RT. JOP 2003

Gabexate mesilate 500 -1000 mg 6/-12 saat İV perfizyon 1000 mg/12 saat ve 500 mg/6 saatlik (2 mg/kg/s) dozlar arasında etki bakımından fark yok (%1, 4 vs %2, 3 plasebo %8) t 1/2 : 55 dk Düşük mollekül ağırlıklı olduğundan pankreatik asiner hücrelere kolayca ulaşarak etki gösterir İntrasellüler ve interstisyel tripsin aktivasyonunu engeller (Tripsin, kallikrein, plazmin, fosfolipaz A 2) Makrofaj, monosit ve PNL aktivasyonunu azaltır Sitokinlerin, serbest radikallerin ve diğer aktif biolojik mediatörlerin salınımını baskılar ICAM-1 ve ELAM-1 salınımını azaltarak inflamatuar hücrelerin transendotelial migrasyonunu inhibe eder Oddi sfinkter basıncını düşürür (10 mg: 88 Eu. , 50 mg 348 Eu)

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate Otör Masci 2003 Adriulli 2002 Cavallini 1996 n Doz 430 1000 mg /13 s. 500 mg / 6, 5 s. 579** 418 % AP Şiddetli % AP (Gbx. / Kontrol) ERCP den 30 -90 dk önce başlanarak 1000 mg/13 s. ERCP den 30 -90 dk önce başlanarak (*) 1 g /13 saat vs 0, 5 g /6. 5 saat (plasebo yok) (**)Yüksek riskli hastalar (***) p<0. 05 1, 8* ( 1, 4 / 2, 3 ) 0, 2* ( 0, 4 / 0 ) 6, 8 ( 8, 1 / 6, 5 ) 0, 3 ( 0, 17 / 0, 17) 5 *** ( 2, 4 / 7, 6 ) 1, 2 ( 0 / 2, 4 ) Mariani A. JOP 2003

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate n=193 P<0. 05 Gebexate: 300 mg, ERCP den 30 dk önce başlanarak 4 saatlik perfüzyon Plasebo: Ringer laktat Xiong GS. Braz J Med Biol Res 2006

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate Her gurup için n=203 * * P<0. 01 * Birer olguda nekrotizan pankreatit Manes G. Gastrointest Endosc 2007

BMC Gastroenterology 2007

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde Gabexate ve Ulinastatin n=34 her gurup için Gabexate: 600 mg Ulinastatin: 150. 000 İÜ ERCPden 60 -90 dk önce başlanıp 22 saat süreyle iv perfüzyon Ueki T. J Gastroenterol 2007

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde endoskopik teknikler • Sfinkterotominin pure-cut akım kullanılarak yapılması • Pankreatik stent

Pankreatik stentin pankreatit gelişme riskini azalttığı durumlar • • • • OSD da biliyer sfinkterotomi Pankreatik kanala kontrast enjeksiyonu yapılmadan Biliyer balon dilatasyonu biliyer kanülasyon ve/veya kontrast enjeksiyonu yapılan olgular sfinkterotomi Pankreatik manometrik bulguları normal olan OSD lu Precut sfinkterotomi hastalarda(access) biliyer sfinkterotomi yapılması 60 yaşkanülasyon üzerindeki hastalar Güç Ampullektomi sonrasında pankreatik orfisin rahatça Ampullektomi görülebildiği olgular Pankreatik fırça sitolojisi Freeman ML Gastrointest Endosc 2001

ERCP sonrası pankreatitin önlenmesinde pankreatik stent Otör Protokol Hastalar n Pankreatit Stent - / Stent + p Smithline, 1993 RCT Precut ES, OSD 93 18 / 14 0. 299 Sherman, 1996 RCT Precut ES 93 21 / 2 0. 036 Tarnasky, 1998 RCT Biliyer ES, OSD 80 26 / 7 0. 03 Elton, 1998 Retrspkt Pankreatik ES Tüm endkasyonlar 194 12, 5 / 0, 7 < 0. 003 Patel, 1999 RCT Pankreatik ES, OSD 36 33 / 11 > 0. 05 Vandervoort, 1999 Retrspkt Pankretik fırça sitolojisi 42 28, 1 / 0 0. 08 Aizava, 2001 Retrspkt Biliyer balon dilatasyonu 40 6 / 0 0. 11 Fogel, 2002 Retrspkt Bil. ve pank. ES, OSD 435 28, 2 / 13, 5 <0. 05 Norton, 2002 Retrspkt Endoskopik ampullektomi 28 11, 1 / 20 >0. 05 Fazel, 2003 RCT Güç kanülasyon, biliyer ES, OSD 76 28 / 5 <0. 05 Freman, 2004 Retrspkt Yüksek riskli hasta gurubunda terapötik ERCP 225 66, 7 / 14, 4 0. 06 Catalano, 2004 Retrspkt Endoskopik ampullektomi 103 16, 7 / 3, 3 0. 01 RCT: Randomised controlled trial, ES: Endoskopik sfinkterotomil Freeman ML. JOP 2004

Biliyer + pankreatik girişim yapılan OSD lu hastalarda pankreatik stenting 28, 3 16, 8 11, 5 Terapötik girişim yok 10 Biliyer ES + PD stent Bil. + Pankr. ES + PD stent Biliyer ES Fogel H. Endoscopy 2002

OSD olan hastalarda ES sonrasında pankreatitin önlenmesinde pankreatik stenting süresi * (*) p<005 Stent ERCP sonrasında <7 gün çıkarılmış Stent >7 gün yerinde bırakılmış Sherman S. Gastrointes Endosc 1996

Sonuç (1) • Pankreatit ERCP nin en sık görülen komplikasyonudur (Ort: %5) ve yüksek risk gurubundaki hastalarda bu sıklık %25 ‘e kadar yükselebilir. • Pankreatit oluşumunda esas rolü hastaya bağlı risk faktörleri oynamaktadır. Gastroenterolog deneyimi ve kanülasyon güçlüğü pankreatit gelişiminde rol oynayan diğer önemli faktörlerdir. • Belirtilen mortalite ve morbidite riskleri nedeniyle ERCP endikasyonu koyulurken seçici davranılması gerekir. Terapötik girişim gerekmeyeceği düşünülen vakalarda alternatif görüntüleme yöntemleri tercih edilmelidir.

Sonuç (2) • Yapılan çalışmaların sonuçları somatostatin ve gabexate’ ın ERCP sonrasında ortaya çıkabilecek pankreatitin önlenmesinde kullanılabilecek ajanlar olduğunu göstermektedir. • Bu tedavilerin, ortaya çıkmış pankreatitin baskılanmasındaki etkileri belirsiz olduğundan risk gurubundaki hastalarda ERCP öncesinde tedaviye başlanması pankreatit gelişiminin önlenmesi bakımından önemlidir. • Geçici pankreatik stent yüksek riskli hastalarda etkili olduğu kanıtlanmış bir yöntemdir.

Sonuç (3) • Peter Cotton’un sözü halen geçerliliğini sürdürmektedir; ‘ Patients who need ERCP the least are most likely to develop complications. ’ Peter Cotton