Equivalencia Teraputica en la prctica clnica Niveles de

Equivalencia Terapéutica en la práctica clínica Niveles de Evidencia Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal d’Inca manel. pinteno@hcin. es 6 mayo 2010

Equivalencia Terapéutica: definición La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante. • No es Igualdad Terapéutica • No es Intercambio Terapéutico • No es Bioequivalencia

Equivalencia en la práctica clínica • Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar. . .

Evidencia de equivalencia terapéutica Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes Med Clín (Barc) 2007; 129(19): 736 -45.

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero no importantes clínicamente • Definir relevancia clínica • IC 95% por debajo de lo definido como relevante Escitalopram

Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero en variables intermedias Fondaparinux - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). - En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1, 6 % ( NNT: 64). - Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. - Equivalente terapéutico Turpie AG, Eriksson BI, Lassen MR, Bauer KA. A meta-analysis of fondaparinux versus enosaparin in the prevention of venous thromboembolism after major orthopaeduc surgery. J South Orthop Assoc 2002; 11: 182 -8.

Ensayos que no resultan significativos estadísticamente p>0. 05 • Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente • Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. subgrupos de pacientes Atosiban vs. agonistas beta-2 Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval. Resultados Atosiban Referencia P Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48 h 48 h 84, 9% 86, 8% Ns French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48 h Mujeres no parto 48 h 48 h 93, 3% 95, 0% Ns European 2001(n=245) Terbutalina 18 h Mujeres no parto 48 h 48 h 86, 1% 85, 3% Ns

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común • Poblaciones comparables, misma indicación • Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC 95% superponibles) • Comparación resultados (IC 95% superponibles) Anti-TNF en artritis reumatoide RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35, 65 (21, 60 -49, 70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45, 70 (31, 80 -59, 60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21, 70(11, 20 -32, 30) 60 40 20 0

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417

- Ensayos frente a comparadores diferentes - Mismo ensayo con varios grupos control • Resultados con sentido clínico • Eficacia de cada comparador en otros estudios • Solapamiento de IC 95% para las mismas variables Antibióticos y exacerbaciones EPOC Respuesta Clínica Moxifloxacino Nº/Total (%) Comparador (amox, claritro, cefuroxima) Nº/Total (%) IC 95% 310/354 (87. 6) 312/376 (83. 0) -0. 7, 9. 5 Gemifloxacino Nº/Total (%) Comparador (claritromicina) Nº/Total (%) IC 95% 183/214 (85. 4) 190/224 (84. 6) -6. 0, 7. 3 • Equivalencia - 10 -5 0 5 10

Evidencia de equivalencia terapéutica ¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Estudios observacionales

Evidencia de equivalencia terapéutica Niveles de Evidencia Estimación 1 2 3 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común 5 Soporte ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica ECAs directos de superioridad sin significación estadística ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes Estudios observacionales Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico

Evidencia de equivalencia terapéutica Soporte a niveles anteriores 2 -4 Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra diferencias Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad elevada 2 -4 Revisiones sistemáticas Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos) aplicar calidad moderada 1 -5 Revisiones de fuentes independientes Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1 -5 Fuentes elaboradas tipo Drug. Dex, Upto. Date Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1 -5 PIT y Guías de Intercambio de otros centros Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 1 -5 Editoriales (opinión de expertos) Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad 5 Metanálisis principios activos de la misma clase con test heterogeneicidad pasado Pasar a nivel 5 5 GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo Pasar a nivel 5

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Evidencia de equivalencia terapéutica Grados Evidencia Niveles de Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 Muy elevado Elevado Moderado Estimación 2 3 4 5 Moderado Bajo Muy bajo

Evidencia de equivalencia terapéutica • Ejemplos Nivel de Evidencia 1 Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) 1 Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) 2 2 3 Peginterferón alfa 2 a/alfa 2 b (VHC g 1) 1 Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) 1 4 2 Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) 2 Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) 1 3 Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) 1 1 1 Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) 2 2 3 Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) 5 2 Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) 4 4 10

Evidencia de equivalencia terapéutica • Ejemplos Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado Peginterferón alfa 2 a/alfa 2 b (VHC g 1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Bajo Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) Muy elevado

Evidencia de equivalencia terapéutica • Ejemplos Nivel de Evidencia Grado de Evidencia Estimación

En resumen… ¿para qué sirve todo esto? … tan importante es determinar ventaja comparativa como ausencia de valor añadido… … definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de los fármacos en guías terapéuticas y GPC… … disponer de una clasificación de niveles de equivalencia permite conocer el grado de evidencia de cada definición de equivalentes terapéuticos… … definir equivalentes terapéuticos tiene implicaciones en gestión económica: Medicamentos Homólogos… Muchas gracias