EPLEPSDE TEDAV Prof Dr idem zkara Cerrahpaa Tp

EPİLEPSİDE TEDAVİ Prof. Dr. Çiğdem Özkara Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

NÖBET Epilepsi nöbeti; anormal aşırı deşarjlara ve senkron nöronal aktiviteye bağlı çeşitli bulgu ve işaretlerin geçici olarak ortaya çıkmasına denir. NÖBET bir semptomdur !

EPİLEPSİ Epilepsi beynin nöbet geçirme potansiyeli ile karakterize olan , bu durumun nörobiyolojik, kognitif, psikolojik ve sosyal sonuçları ile birlikte ortaya çıkan bir durumdur. Epilepsi: Tekrarlayıcı provoke olmamış nöbetlerin olduğu kronik durum Epilepsi tanımı için en az bir nöbet olması gerekir

NÖBET VE EPİLEPSİLERİN NEDENLERİ Bebek ve çocukluk Ergen ve genç erişkin Kafa travması Prenatal veya doğum travması Doğumsal metabolizma hastalıkları Konjenital malformasyonlar Çocuk ve ergenlik Idyopatik/genetik sendrom SSS infeksiyonu Travma İlaç intoksikasyonu ve kesilme* Daha yaşlı erişkin İnme Beyin tümörü Akut metabolik bozukluklar* Nörodejeneratif *akut semptomatik nöbetler, epilepsi değil

Nöbet sınıflaması (ILAE 1981) �I. Parsiyel: ◦ A. Basit (bilinç tutulumu yok) ◦ B. Kompleks (bilinç tutulumu var) ◦ C. Sekonder jeneralizasyon gösteren p. n. �II. ◦ ◦ ◦ Jeneralize: A. Absans B. Myoklonik C. Klonik D. Tonik E. Tonik-klonik F. Atonik �III. Sınıflandırılamayan

Epilepsiler ve Epilepsi Sendromları (ILAE 1989) �I. Parsiyel (Lokalizasyonla ilişkili) �II. Jeneralize �III. Fokal yada jeneralize olduğu anlaşılmayan (Yeni doğan nöbetleri, ESES, Landau-Kleffner ) �IV. Özel send. (Febril konvulzyon, izole nöbetler, akut metabolik veya toksik durumlarda olan nöbetler: alkol, eklampsi, vb. . )

Nöbet oluşumu Eksitatör Postsnaptik potansiyel (EPSP) Na++ içeri Ca++ akımları Paroksizmal depolarizasyon nöbet İnhibitör postsnaptik potansiyel (IPSP) K+ dışarı _ Cl içeri Pompalar Düşük p. H kontrol

Nöbet oluşumunda rol alan yapılar � Nöronlar � İyon kanalları � Reseptörler � Glia � İnhibitör ve eksitatör nörotransmitterler

Tedavi seçenekleri 1. 2. 3. Tıbbi (antiepileptik ilaç-AEİ) tedavi Cerrahi tedavi Diğer yöntemler

AEİ Tedavisi ne zaman başlamalı ? Epilepsi nöbetinin Epilepsi tipinin Etyolojinin Doğru tanısından sonra!

TEDAVİNİN HEDEFLERİ Önleme Farmakoterapi İdeal bir teröpatik ajan henüz yok! Tam bir tedaviden bahsetmek zor! FAntiepileptik ilaçlar epileptogenezi engellemez! FNöbetleri engeller! İLAÇ ETKİNLİĞİ İLE YARAR-ZARAR DENGESİ BAĞLAMINDA HASSAS TERAZİ AYARI YAPMALI!

İlk tek nöbette yanıtlanması gerekli sorular? � Gerçekten � Hangi epilepsi nöbeti mi ? tip ? � Tekrarlama olasılığı var mı? � Nöbeti tetikleyen faktörler varsa ortadan kaldırılabilir mi ? � Altta yatan bir neden varsa ortadan kaldırılabilir mi? � Risk / yarar oranı

� 7 yaşında kız � Gün içinde sayısız dalmalar � Okul başarısında düşme � Öz, soy geçmiş : özellik yok � FM, NM: Normal Neler düşünürüz? Tetkik ne isteriz ? Nasıl tedavi ederiz ?

Tekrarlama riski yüksek (AEİ mutlaka başlamalı) � Belirlenebilmiş yapısal lezyon varsa Görüntüleme bulguları (MRI) � EEG epileptiform aktivite � Öyküde daha önce geçirilmiş semptomatik nöbet varsa � Öyküde kafa travması, SSS enfeksiyonu, inme � Başlangıçta Status epileptikus

� 14 yaşında, erkek � Düğüne gittiği ve geç yattığı bir günün sabahı JTK � Özellikle sabah kalkınca kollarında sıçrama Ne düşünürüz? Hangi tetkik? Tedavi?

AEİ Başlanmayabilir (veya kısa süre için olabilir) Alkol kesilme Akut bir hastalıkla ilişkili nöbetler (yüksek ateş, hipoglisemi, dehidratasyon. . ) Akut olayla ilişkili (kafa travma, inme. . ) Uykusuzlukla tetiklenen nöbet İyi huylu epilepsi sendromları Refleks nöbetler

AEİ başlamadan önce ? Göz önüne alınması gerekenler � Nöbet tipi/epilepsi � yaş � cins � maliyet � Diğer sağlık sorunları � Yaşam koşulları

AEİ kullanım prensipleri İlaç düzenli olarak alınmalı Pozolojiye sadık kalınmalı Hekime danışmadan doz değişikliği yapılmamalı Her nedenle olursa olsun ilaç birden kesilmemeli Doz unutma durumlarında ilaç alınmalı Belli aralarla lab. tetkik yapılmalı Yan etkilere karşı hastalar uyarılmalı

1857 -1937 (80 yıl) Teorik rasyonel: Bromidler Fenobarbital (1864) 1912 Bromidler epilepsinin nedeni olan onanism için verilmiş Fenobarbital bromidler gibi sedatif bir ilaç 1938 -1989 (51 yıl) Hayvan modelleri: Phenytoin (1908) 1937 Primidone (1949) 1952 Ethosuximide 1953 Carbamazepine (1953) 1963 Clonazepam (1933) 1970 Merrit and Putnam’ın paradigmi (1938) Maksimal elektroşok Subkonvulsiv metrazol Kindling (Goddart 1969) “tesadüf” valproik asid/valerian(kedi otu) - solvent (1882) P. Eymard (1962) PTZ etkili

1989 -2010 (21 yıl) Epileptojenik mekanizmaların hedeflenmesi 2. kuşak: felbamate, lamotrigine, tiagabine, vigabatrin, oxcarbazepine, zonisamide, gabapentin, topiramate, levetiracetam, pregabalin, 3. kuşak: Lacosamide, eslicarbazepine Öksüz ilaçlar: rufinamid, stiropentol Faz 3: remacemide, retigabine, rufinamide, valrocemide, safinamide…

AEİ Temel Hedefleri Nöbet deşarjı için gerekli olan eşiği yükseltmek Nöbet yayılımını engellemek

YENİ AEİ ESKİ AEİ Fenobarbital Pirimidon Fenitoin Karbamazepin Valproat Benzodiyazepinler Eslicarbazepine (Zebinix®) Felbamat (Felbatol®, Taloxa) Gabapentin (Neurontin ®) Lacosomide (Vimpat ®) Lamotrijin (Lamictal ®) Levetirasetam (Keppra ®) Okskarbazepin (Trileptal ®) Pregabalin (Lyrica ®) Tiagabin (Gabitril ®) Topiramat (Topamax ®) Vigabatrin (Sabril ®) Zonisamid (Excegran ®)

Jeneralize epilepsiler Valproat Lamotrijin Topiramat Levetirasetam Zonizamid Benzodiyazepinler Ethosüksimid(absans) Parsiyel epilepsiler Ethosuksimid hariç tüm AEİ’lar

AEİ Etki Mekanizmaları

Yeni AEİ etki mekanizmalarıözet AEİ GVG LTG GBP GABA + + Na kanal + + Ca kanal Glutamat diğer + + LEV TOP OXC TGB PGB FBM ZNS + + + + +

Antiepileptik ilaç Eslicarbazepine Lacosamide Rufinamide Stiripentol 20 Pregabalin Levetiracetam Tiagabine 15 Topiramate Felbamate Zonisamide 10 Oxcarbazepine Fosphenytoin Gabapentin Lamotrigine Vigabatrin Sodium Valproate Carbamazepine Ethosuximide 5 Benzodiazepines Phenytoin Phenobarbital Primidone 1900 1960 Bromide 0 1840 1860 1880 1920 yıllar 1940 1980 2000 26

� İlacın vücuda ne yaptığı (farmakodinamik) � Vücudun ilaca ne yaptığı (farmakokinetik)

İlaçların metabolize edilmesi ENZİMLER CYP(Sitokrom P 450) UGT(Uridine glukronil transferaz) Lamotrijin Metabolik etkileşimler özellikle AEİ arasında çok önemli indükleyiciler Karbamazepin Fenitoin Fenobarbital Pirimidon inhibitörler valproik asid

Diğer AEİ üzerine enzim indükleyici özelliği olmayanlar � Gabapentin � Vigabatrin � Levatirasetam � Pregabalin

Monoterapinin avantajları ◦ ◦ ◦ İlaç etkileşimleri olmaz Yan etkiler daha az Hasta uyuncu daha iyi Daha ucuz Hastaların çoğuna yeterli İkinci ilacı eklemeden monoterapi iyice değerlendirilmeli

Gebelikde tedavide dikkat edilecek noktalar Gebelik öncesi danışmanlık AEİ ların teratojenisite riski Epilepsili kadınların 25 -30% nöbetler artabilir Obstetrik sorunlar daha fazla Herşeye rağmen >90% sorunsuz gebelik yaşar

Gebelikde tedavi önerileri Hastalığına uygun AEİ devam etmeli Mümkünse monoterapi En düşük etkin doz bulunmalı Yavaş salınımlı formüller veya bölünmüş dozlar kullanılmalı Folik asid >0. 4 mg/gün gebelik öncesi ve 1. trimesterde kullanılmalı Gebelik öncesi ve her trimesterde kan düzeyleri izlenmeli Vit K 1 10 mg/gün son ayda (enzim indukleyici alıyorsa)

Laktasyon Anneler bebeklerini emzirmeli ! Benzodiyazepin ve fenobarbital alanlar sedasyona dikkatli olmalı!

Yaşlılarda tedavi önerileri AEİ yan etkileri açısından dikkatle seçilmeli İlaç-ilaç etkileşim olmayan AEİ seçilmeli Düşük dozda başlamalı, klinik etki görülene kadar yavaş arttırılmalı Rutin lab tahlilleri, özellikle protein bağlanması yüksek ilaçlar için önemli

STATUS EPİLEPTİKUS “Yeterince uzamış ya da aralarında nörolojik durumun ve şuurun düzelmesine olanak sağlamayacak sıklıkta tekrarlayan nöbetler” Uluslar arası Epilepsi ile Savaş Derneği (ILAE), 1981 Uzamış / tekrarlayıcı epileptik nöbetler >30 dk. Nöbet aktivitesi veya >2 arda nöbet (aralarda bilinç tam düzelmez)

Tanım 1964, 1981 (ILAE): (Süre belirtilmeksizin) uzun süreli nöbet veya ataklar arasından düzelme olmadan yeni nöbet “Nöbetlerin ataklar arasında düzelme olmaksızın üste gelmesi veya başlamış nöbet aktivitesinin 30 dak. uzun sürmesi” (JAMA, 1993) 30 dak: deneysel çalışmalarda geri dönüşümsüz nöron hasarı: (Meldrum ; 1970 , babunlarda >82 dak. ) Bleck, 1991 (derleme) ; >20 dak Treiman; VA cooperative study, 1998 NEJM; >10 dak İnsanlarda JTKN ort. 1 -4 dak sonlanır (Gastout; 1972, Theodore; 1994)

Pratik uygulamaya yönelik tanım: Lowenstein, Bleck, Macdonald Epilepsia 1999 Erişkin ve 5 y büyük çocuklarda, jeneralize konvulsiv status epileptikus: ≥ 5 dakika, sürekli nöbet veya bilinçde düzelme olmaksızın iki veya daha fazla nöbet geçirmek.

Status Epileptikus � Konvulsiv: motor bulgularla gider � Non konvulsiv: EEG de sürekli aktivite vardır, konfuzyondan komaya kadar mental değişikliklerle seyreder

� Travma Nedenleri � Enfeksiyon � Antiepileptik İlaç kesilmesi � SSS enfeksiyonu: Abse, Menenjit, Ensefalit (Mycoplazmosis pneumonia, kedi tırmığı hastalığı, HSV 6, AIDS, dural metastasis) � SSS � SVA Tumor � Intoksikasyon � Akut metabolik bozukluk � İlaçlar: sipro, baklofen, flumazenil,

Tetşkleyen ilaçlar

TEDAVİ Tedavi ne kadar erken başlanırsa sonuç o kadar iyi Verilen antikonvulzif tedavinin etkiye başlaması için süre gerekli Prognozu esas belirleyen altta yatan patoloji

Hedefler 1. 2. 3. 4. 5. Vital fonksiyon desteği : A (airway), B (breathing), C (circulation) SE nedenlerinin belirlenmesi : Hızla hasta değerlendirilmeli (infeks, stroke, metabolik vd: öykü+sistemik+nörolojik muayene) Nöbetin sonlandırılması SE medikal komplikasyonlarının engellenmesi Nöbet veya SE tekrarının önlenmesi

GENEL YAKLAŞIM 1. basamak: Vital fonksiyon desteği � � � ◦ ◦ ◦ � � (ilk 5 -10 dak. ) Sol tarafına yatırılır (aspirasyon!) O 2 verilir Kan basıncına bakılır Hipota sıvı replasmanı veya vazoaktif ajanlar Hasta Hipotansif : >1 saat SE veya başka bir sorun var Hiperta SE kontrol edilene kadar ilaç verilmez Takma dişler varsa çıkarılır, NGS (kusma!) Havayolu açılır Ateş varsa düşürülür (EKG monitorizasyonu)

2. basamak (1 -60 dak) 1. 2. 3. 4. 5. 6. IV AEİ başlanır Normal saline solusyonu (0. 9 Na. Cl) sıvı ve ilaç verilmesi için başlanır. Damarlar geniş venlerden seçilir İlaçlar karıştırılmamalıdır İlaç vermek için arteryel yol kesinlikle kullanılmamalıdır! Hastalara aşırı uyarmadan kaçınmalıdır (gereksiz aspirasyon)

7. 8. 9. Kan tetkikleri için kan alınır -AEİ kan ilaç düzeyi -glukoz (kapiller de bakılabilir) -elektrolitler, Mg, Ca, P -Hemogram, PT, a. PTT -Karaciğer ve Renal Fonk. Testleri -serum toksikoloji taraması (50 ml sonraki analiz için sakalanabilir) Hipoglisemi şüphesi varsa: Glukoz 25 -50 g IV (dikkat ! nöron hasarını arttırabilir!) Tiamin 100 mg IV sonra ve yavaş (Alkoliklerde Wernicke ensefalopatisi tetiklenebilir) 10. Asidoz varsa bikarbonat verilebilir. Genellikle solunumun hızlı kontrolu ve motor nöbetin önlenmesi yeterli (Süt çocuğu : piridoksin 100 -200 mg IV)

3. Basamak (1 -60/90 dak) 1. Etyolojik inceleme: BT, LP AEİ kesilmesi hemen aynı ilacın verilmesi 2. Fizyolojik değişiklikler ve komplikasyonlar için aktif tedavi: Hipoksi, KİBA, pulmoner ödem ve hiper. TA, aritmi, KY, laktik asidoz, hiperpireksi, hipoglisemi, elektrolit boz, kc böb yetm, DIK, rabdomiyolisis 3. Hipo. TA için presor tedavi: dopamin 2 -5 micgr/kg/dk, IV , EKG monitor

4. Basamak (30 -90. dak) 1. Nöbet hala devam ediyorsa yoğun bakım 2. İntra arteriel kan basıncı, oximetri, santral venöz katater 3. Serebral ödem : 4 mg dekzametazon 4 sa arayla veya mannitol infuzyonu 4. İdame AEİ tedavisi NGS’den verilmeli, yükleme dozu kullanılır (epilepsi öyküsü olsa da olmasa da )

AEİ tedavisi a)Başlangıç dönemi: Diazepam 10 mg supp ile bu dönemde, hatta evde engellenebilir. b)Erken dönem (0 -30 dk)BENZODİYAZEPİN Diazepam IV, 10 -20 mg, 2 -5 mg/dk, nöbet durana kadar veya total doz 20 mg Çocuk: 0. 25 -0. 5 mg/kg Solunum depresyonu, birikme, hipo. TA, etki süresi kısa, yoğun solusyonlarda çöker, diğer ilaçlarla etkileşir, plastikle reaksiyona girer

c) Nöbet devam ediyor >25 -30 dk/ (veya nöbet durdu ama NKSE) BNZ sonra 2. seçenek ne olacak? 1. Sınıf bir çalışma verisi YOK. FENİTOİN IV 18 -20 mg/kg, yavaş <50 mg/dk 0. 3 mg/kg/dak durmazsa ek 5 mg/kg (2 kez) max: 30 mg/kg KB ve EKG monitorizasyonu, ARİTMİ, HİPOTA Not: 70 kg hasta 25 dak sürer (Epanutin, 250 mg amp)

Diğer kullanılabilecek ilaçlar � IV Valproate , 10 -25 mg/kg � Topiramat (NGT) 400 -1600 mg � Fosfenitoin : 20 mg/kg 150 mg/dak

60. Dakikada halen nöbet devam ediyor ise ENDOTRAKEAL İNTÜBASYON (YBÜ) Fenobarbital IV (20 mg/kg, <100 mg/dk) nöbet bitene dek, vital bulguların monitorizasyonu ile veya

60. Dakikada halen nöbet devam ediyor ise Fenobarbital (Luminal? ) ile genel anestezi indüksiyonu 5 -15 mg/kg IV yavaş infüzyon ardından 0. 5 -5 mg/kg saat başı Eğer epileptiform aktivite devam ederse Propofol IV 1 mg/kg 5 dk. da ver, sonra saat başı 2 -4 mg/kg veya Midazolam (Dormicum) IV 0. 2 mg/kg bolus, saat başı 0. 05 -0. 5 mg/kg

Refrakter SE Yoğun Bakım Ünitesi: entübe edilir �Yüksek doz barbitüratlar (barbitürat koma) Pentobarbital Thiopental Fenobarbital �Yüksek doz benzodiyazepinler Midazolam Diazepam Lorazepam �Propofol

CERRAHİ TEDAVİ

Resektif cerrahi için kriterler Fokal başlangıçlı nöbet Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilemiyor Nöbetler ciddi handikap oluşturması Nöbetlerin ilaca yanıtsız olduklarına karar verdirecek yeterli süre (min. 2 sene) geçmiş Hasta operasyon konusunda yeterince motive olmuş, pre-intra ve post op. İncelemelerde koopere olabilecek mental ve sosyal düzeyde bulunmakta *Çocuklarda çok daha liberal davranışlar Cerrahi girişim zamanı tamamen hastaya göre kişisel yaklaşımla ayarlanmalıdır !

Epilepsi Cerrahisi’nin tanımı (ILAE) Birincil amacı medikal tedaviye dirençli epilepsiyi ortadan kaldırmak olan cerrahi girişim ◦ nöbetleri mümkün olduğunca azaltmak ◦ yan etkileri en aza indirmek ◦ yaşam kalitesini attırmak Tüm epilepsilerin %25 -30 medikal tedavi ile kontrol altına alınamaz Bu grubun da 1/3’ü epilepsi cerrahisi adayıdır

Cerrahinin yararları nöbetlerden kurtulmak AEİ’ların azalması daha iyi bir sosyal yaşam Potansiyel riskleri cerrahi girişimle ilişkili komplikasyon nöbetlerin yetersiz kontrolü nöbet nüksü

Diğer tedavi yöntemleri Vagal sinir uyarımı: Sol vagus sinirinin önceden programlanmış ve cilt altına yerleştirilmiş bir cihazla uyarılması Ketojenik diyet: Alınan kalorinin %80 ninin yağlardan elde edilmesine dayalı Psikolojik tedavi: davranışsal, kognitif ve psikodinamik yaklaşımlar

Cerrahi Girişim ile İyileştirilebilir Sendromlar Mesial Temporal Lob Epilepsisi ve hipokampal skleroz Sınırları belirgin, epileptojenik lezyonlara bağlı epilepsi Yaygın hemisferik lezyona bağlı unilateral ve sekonder jeneralize epilepsi Ağır nörolojik defisitli geniş destruktiv/atrofik lezyonlar Nöronal migrasyon anomalisi ve diğer gelişimsel bozukluklar