Epigentica Fenmeno Epigentico z Qualquer actividade reguladora de

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Epigenética

Epigenética

Fenómeno Epigenético z. Qualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência

Fenómeno Epigenético z. Qualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações

Territórios cromossómicos

Territórios cromossómicos

Espaços intercromáticos

Espaços intercromáticos

Territórios cromossómicos e Espaços intercromáticos

Territórios cromossómicos e Espaços intercromáticos

O início da epigenética z 1990’s y. Descobertas metilases de DNA em C y.

O início da epigenética z 1990’s y. Descobertas metilases de DNA em C y. Metilação representada na maioria dos animais, vegetais e fungos z 1993 y. Stephen Baylin et al x. Metilação do Gene de Supressão Tumoral p 16 numa variedade de tumores humanos x. Tratamento destas células com agentes desmetilantes repõe a actividade do gene y. Extensa metilação em promotores de outros genes de supressão tumoral

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y.

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y. Metilação y. Acetilação y. Fosforilação z Silenciamento do RNA y. RNA directed DNA methylation y. Postranscriptional gene silencing y. RNA interference (RNAi) z Imprinting z A Epigenética em Análises Clínicas

Metilação z A 5ª base 5 -metil citosina

Metilação z A 5ª base 5 -metil citosina

A metilação inactiva os genes

A metilação inactiva os genes

Metilação do DNA, ilhas Cp. G e defesa genómica

Metilação do DNA, ilhas Cp. G e defesa genómica

Papel da Metilação/desacetilação na repressão do genoma animação

Papel da Metilação/desacetilação na repressão do genoma animação

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y.

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y. Metilação y. Acetilação y. Fosforilação z Silenciamento do RNA y. RNA directed DNA methylation y. Postranscriptional gene silencing y. RNA interference (RNAi) z Imprinting z A Epigenética em Análises Clínicas

Código das histonas (I) z 1993 Alan Wolffe y. Acetilação das histonas altera o

Código das histonas (I) z 1993 Alan Wolffe y. Acetilação das histonas altera o acesso de outras proteínas ao DNA (abre o cromossoma) x. Acetilases/Desacetilases formam complexos com factores de transcrição que ligam/desligam os genes z 1998 Adrian Bird et al. y. Mostrou que as desacetilases podem funcionar em conjunto com metilases: se a desacetilase for inibida, a metilação não inactiva os genes

Código das histonas (II) z 2000 Thomas Jenuwein y. Identificou uma metilase de histonas,

Código das histonas (II) z 2000 Thomas Jenuwein y. Identificou uma metilase de histonas, mostrando que actuam sobre o mesmo local das histonas que as acetilases z 2001 Tony Kouzarias y. Metilação de histonas desliga os genes Metilação da H 3 permite a ligação da HP 1, o que silencia os genes

Modelos de modificação eu/heterocromática por alteração de histonas

Modelos de modificação eu/heterocromática por alteração de histonas

Formation of heterochromatin silences gene expression at telomeres and other regions Silent genes in

Formation of heterochromatin silences gene expression at telomeres and other regions Silent genes in mating-type control in yeast Figure 10 -55

Several genes encode proteins that bind specifically to silent loci at yeast telomeres Figure

Several genes encode proteins that bind specifically to silent loci at yeast telomeres Figure 10 -56

Schematic model of silencing at yeast telomeres Figure 10 -57

Schematic model of silencing at yeast telomeres Figure 10 -57

Repressors and activators can direct histone deactylation at specific genes Figure 10 -58

Repressors and activators can direct histone deactylation at specific genes Figure 10 -58

Analysis of the acetylation state of histones in chromatin associated with a specific region

Analysis of the acetylation state of histones in chromatin associated with a specific region of the genome Figure 10 -59

Modificações de histonas que regulam a cromatina

Modificações de histonas que regulam a cromatina

Módulos proteicos que modificam as histonas

Módulos proteicos que modificam as histonas

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y.

Mecanismos conhecidos de regulação epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y. Metilação y. Acetilação y. Fosforilação z Silenciamento do RNA y. RNA directed DNA methylation y. Postranscriptional gene silencing y. RNA interference (RNAi) z Imprinting z A Epigenética em Análises Clínicas

Silenciamento do RNA -Rd. DM = RNA directed DNA methylation -PTGS = Post translational

Silenciamento do RNA -Rd. DM = RNA directed DNA methylation -PTGS = Post translational gene silencing -RNAi = RNA interference si. RNA= small interfering RNA RISC = RNA induced silencing complex CMT = chromomethylase DNMT= DNA methyltransferase IR = inverted DNA repeats SC = single copy genes c. Rd. RP= cellular RNA dependent RNA pol DICER/CAF = RNAse III type enzimes

Epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y. Metilação y. Acetilação y.

Epigenética z Metilação do DNA z Modificação das Histonas y. Metilação y. Acetilação y. Fosforilação z Silenciamento do RNA y. RNA directed DNA methylation y. Postranscriptional gene silencing y. RNA interference (RNAi) z Imprinting z A Epigenética em Análises Clínicas

Imprinting (I) z. Marcação permanente dos genes passados por cada um dos progenitores z.

Imprinting (I) z. Marcação permanente dos genes passados por cada um dos progenitores z. Fenómeno conhecido há pelo menos 3, 000 anos yÉgua+Burro Mula y. Cavalo+Burra Macho há efeitos específicos do genero nos cruzamentos

Imprinting (II) z 1991 y. Igf 2 r y. H 19 Activos só se

Imprinting (II) z 1991 y. Igf 2 r y. H 19 Activos só se herdados da mãe y. Igf 2 (activo só se herdado do pai) z 2001 y. Mais de 40 genes com efeito de imprinting xmecdin x. UBE 3 A Prader-willi e Angelman syndromes xp 53 (gene de supressão tumoral envolvido no neuroblastoma) xpeg 3 Afectam o desenvolvimento embrionário xigf 2 x. . .

Imprinting (III) z Metilação está habitualmente envolvida quer activando quer inactivando os genes z

Imprinting (III) z Metilação está habitualmente envolvida quer activando quer inactivando os genes z Genes imprinted estão presentes em clusters y. Ex: x. H 19/Igf 2 (11 p 15. 5) x. DKK 1/GTL 2 (14 q 32) x. Um dos genes origina 1 proteína o outro RNA não traduzido (cerca de 25% dos genes imprinted não originam proteínas) x. Os genes são separados por ilhas Cp. G as quais são locais de ligação de CTCF, formando uma fronteira cromossómica

Imprinting (IV)

Imprinting (IV)

Implicações do imprintig z. Necessidade de: y. Remover as marcas de imprinting cedo na

Implicações do imprintig z. Necessidade de: y. Remover as marcas de imprinting cedo na gametogénese y. Criar novas marcas de imprinting durante a gametogénese

A epigenética em análises clínicas(I) z Bibliografia crescente implicando epigenética em patologias (ex: tumores)

A epigenética em análises clínicas(I) z Bibliografia crescente implicando epigenética em patologias (ex: tumores) y Loss of genomic methylation causes p 53 -dependent apoptosis and epigenetic deregulation Eric Lander, Rudolf Jaenisch Nature Genetics, vol 27, January 2001 y Cancer epigenetics comes of age. Jones PA, Laird PW. Nat Genet. 1999 Feb; 21(2): 163 -7. PMID: 9988266; UI: 99140765 y DNA methylation in health and disease. Robertson KD, Wolffe AP Nature Reviews Genetics. 2000 October, Vol. 1: 11 -19 y DNA methylation. Singal R, Ginder GD. Blood. 1999 Jun 15; 93(12): 4059 -70. PMID: 10361102; UI: 99290759 y DNA methylation: past, present and future directions. Robertson KD, Jones PA. Carcinogenesis. 2000 Mar; 21(3): 461 -7. PMID: 10688866; UI: 20156136 y Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 249: DNA Methylation and Cancer edited P. A. Jones, P. K. Vogt Springer-Verlag (2000) pp. 170. y Behind the Scenes of Gene Expression Elizabeth Pennisi, Science Aug 10 2001: 1064 -1067

A epigenética em análises clínicas(II) z Patologias com envolvimento da Epigenética y. Sindroma do

A epigenética em análises clínicas(II) z Patologias com envolvimento da Epigenética y. Sindroma do X frágil y. Sindroma de Rett y. Sindroma ICF (Imunodeficiencias, Instabilidade centromérica e Anomalias Faciais) (Mutações na DNA metiltransferase 3 B (DNMT 3 B)) y. Genes de supressão tumoral em tumores y. Deficiencias de imprinting genético y. Envelhecimento y. Doenças cardiacas

A epigenética em análises clínicas(III)

A epigenética em análises clínicas(III)

A epigenética em análises clínicas (IV) z Epigenomics y. Detecção do padrão de metilação

A epigenética em análises clínicas (IV) z Epigenomics y. Detecção do padrão de metilação (human epigenome) z Sangano Biosciences y. Drogas para alterar o padrão de metilação z Produtos em teste y. Clinical trials para tratar leucemias com agentes que removem grupos metilo (activam os genes de supressão tumoral) y. Clinical trials para drogas que removem a acetilação das histonas

Mutações na DMT 3 B em doentes com síndroma ICF

Mutações na DMT 3 B em doentes com síndroma ICF

O síndroma do X frágil

O síndroma do X frágil

Mutações no gene MECP 2 em doentes com Síndroma de Rett

Mutações no gene MECP 2 em doentes com Síndroma de Rett