Epidermoliza buloas aspecte genetice clinicoevolutive Generaliti Epidermoliza buloas

Epidermoliza buloasă (aspecte genetice, clinicoevolutive)

Generalităţi Epidermoliza buloasă (EB) reprezintă un grup de boli ereditare caracterizate prinr–o fragilitate deosebită a tegumentelor şi mucoaselor, manifestând bule după cel mai mic traumatism.

Generalităţi Date generale despre principiile genetice în etiopatogenia genodermatozelor • Structura ADN-ului este asigurată de prezenţa celor • • patru baze azotate la nivel nuclear: adenina, guanina, citozina şi timina, notate sugestiv prin A, G, C şi T, care formeazâ nucleotidele caracteristice. Nucleotidele se împerecheazâ specific în două catene complementare, unite într-un dublu helix şi spiralizate sub formă de cromozomi. Cromozomii reprezintă suportul material al ereditaţii, conform teoriei lui Morgan, numarul lor fiind constant şi caracteristic pentru fiecare specie în parte.

Generalităţi • La specia umană numărul cromozomilor este 46, grupaţi în 23 de perechi de omologi – cromozomi identici între ei dar care au origini diferite: unul este matern iar celalalt este patern. În acest mod apar câte două exemplare pentru fiecare gena. • Structura unei gene este extrem de complexă. Există secvenţe de ADN situate la începutul şi la finalul unei gene care controlează momentul iniţierii transcripţiei şi care pot modifice expresia genei în anumite celule. • Secvenţele de ADN care codifică informaţia ce va fi tradusă în structura proteica (exoni) sunt separate de secvenţe non-codante (introni), care sunt transcrise dar nu sunt translate. • Dupa transcripţie, intronii sunt eliminaţi prin procesul de splicing, astfel încât structura ARN mesager adult va fi constituită numai din fragmente informaţionale.

Generalităţi • Se ştie că mutaţiile în structura ADN-ului care alterează secvenţa de aminoacizi pot produce boli ereditare. • Astăzi s-a demonstrat că şi mutaţiile în regiunile noncodante ale genei pot produce boli genetice. • Un aminoacid este codificat de unul sau mai mulţi • • codoni. Poziţia ocupată de o genă pe un cromozom se numeşte locus. O genă poate înregistra doua sau mai multe forme numite alele. Un individ este considerat homozigot atunci când pe ambii cromozomi omologi are aceeaşi varianta alelică. El este heterozigot în cazul în care pe cei doi cromozomi omologi se găsesc variante alelice diferite.

Generalităţi • Dintre cei 46 de cromozomi umani, un număr de 44 de cromozomi sunt cunoscuţi drept cromozomi somatici, deoarece genele situate la nivelul acestora codifică numai caractere somatice, iar restul de doi cromozomi sunt cromozomii sexuali, perechea XX pentru sexul feminin şi perechea XY pentru sexul masculin. • Pentru genele situate pe cromozomul X, numite şi gene X-lincate, femeile pot fi homozigote sau heterozigote, în vreme ce bărbaţii nu pot fi decât homozigoţi, deoarece au o singură copie a cromozomului X în genomul nuclear.

Generalităţi • O genă poate fi dominantă în stare heterozigotă sau • poate fi recesivă când exercită efectul în stare homozigotă. • Efectele unei gene nu sunt în mod necesar constante. • Cradul în care efectele sunt variabile reprezintă o masură a expresivităţii caracterului; • frecvenţa cu care o genă produce orice efect este masura penetranţei sale.

Generalităţi • Genele situate pe cromozomii autozomi se • • • numesc autozomale. Genele situate pe cromozomii X şi Y sunt gene gonozomale sau sex-lincate. La om sunt posibile trei tipuri de transmitere sexlincată, dar transmiterea X-lincată este singură cu semnificaţie în practica clinică, deoarece cromozomul Y este mult mai mic decât X şi are puţine gene funcţionale. Marea majoritate a genelor sex-lincate sunt situate pe cromozomul X, care nu are omolog activ pe cromozomul Y şi se vor comporta ca gene dominante sau recesive.

Generalităţi Al treilea tip de transmitere sex-lincată împlică gene situate exclusiv pe cromozomul Y. Genele Ylincate sunt implicate în determinismul sexual masculin prin gena SRY care controlează sinteza factorului determinant testicular sau în controlul spermatogenezei. Fetele care sunt afectate de sindromul MIDAS (microftalmie, aplazie dermală şi scleroză corneeană) şi care prezintă şi anomalii genitale pot avea un status pozitiv pentru gena SRY, marker al unei translocaţii în zona pseudo-autozomală.

Generalităţi Aceste genodermatoze evidentiază un model de transmitere mendeliană monogenică, produsă printr-un singur defect genic şi cu o mare penetranţă, cum sunt, de exemplu, epidermoliza buloasa sau neurofibromatoza. Dar există şi alte afecţiuni cutanate mai rare, dar cu aspecte similare, cum sunt boala Darier, pemfigusul Hailey-Hailey, ihtioza lamelară, alte subtipuri de epidermoliza buloasă (EB jonctională), pentru care s-au identificat noi mutaţii ale unor proteine cu funcţii cutanate specifice.

Epidermolizele buloase Epidermoliza buloasă (EB) reprezintă un grup de boli ereditare caracterizate prinr–o fragilitate deosebită a tegumentelor şi mucoaselor, manifestând bule după cel mai mic traumatism. Forma mostenită poate fi recesivă sau dominantă. Cea dominantă înseamnă că doar un parinte poate purta gena, iar recesivă când este nevoie de prezenţa genei la ambii parinţi. Evoluţia formelor recesive de epidermoliza buloasâ sunt mai severe.

Patogenia Epidermoliza buloasă rezultă prin defecte genetice ale moleculelor adezive ale pielii. Mucoasele şi pielea conţin numeroase straturi epiteliale menţinute împreună de componente specilalizate care se combină pentru a forma complexe de ancorare. Acestea cuprind: filamente de keratina – keratina 5 şi 14 care se combină, formând filamente intermediare în keratinocitele bazale, acestea se însera în structuri dense numite hemidesmozomi; hemidesmozomii – structuri cu proteine intracelulare de legare; filamentele de ancorare conţin porţiunile extracelulare ale colagenului; principalul component al fibrilor de ancorare este colagenul de tip VII.

Patogenia • Cele mai multe cazuri de epidermoliza buloasă sunt corelate cu mutaţii ale genelor ce codează keratina 5 şi 14, interferând cu asamblarea normală a filamentelor de keratină. • EB cuprinde un grup de afecţiuni ale pielii toate cauzate de formarea de bule în lamina lucida şi anormalităţi hemidesmozomale. • Există un manunchi genic ce codifică aceste keratine localizat pe cromozomii 12 şi 17.

Clasificarea Epidermolizele buloase sunt clasificate în trei grupe în funcţie de tipul de transmitere, gravitatea lor şi asocierea cu alte manifestări viscerale: Epidermolize buloase simple epidermolitice cu clivajul intraepidermic. Epidermolize buloase distrofice jonctionale cu clivajul în lamina lucida. Epidermolize buloase distrofice dermolitice cu clivajul în dermul superficial, sub lamina densa, datorită lipsei de fibrile de ancoraj.

Epidermoliza buloasă simplă (Koebner) se transmite autosomal dominant; apare de obicei în primul an de viaţă; bule apar pe locul minimelor traumatisme cutanate (mai des, mâini şi picioare); bule au dimensiuni diverse şi conţinutul sero-citrin sau hemoragic, vindecându-se fără cicatrici; nu afectează niciodată mucoasele; starea generală nu este afectată; se acutizează mai des în timpul cald; evoluţia este favorabilă, cu atenuarea leziunilor la adolescenţi sau vârsta adultă.

Epidermoliza buloasă simplă (Koebner)

Epidermoliza buloasă simplă (Koebner) Bule apar prin lipsa unor structuri proteice ale hemidesmozomilor. Se produce liza keratinocitelor bazale. Histologic: bule suprabazale, intramalpighiene sau subcornoase, fără alterarea ţesutului elastic.

Epidermoliza buloasă palmo-plantară (Weber-Cockayne) se transmite autosomal dominant; apare pentru prima dată la adolescenţii şi adulţi; este o variantă tardivă a epidermolizei buloase simple; se manifestă prin formarea de bule la nivelul plantelor, dar cât o dată şi palmelor, ca deobicei vara, fără a lăsa cicatrici; alte zone tegumentare nu sunt afectate; se asociază cu hiperhidroză şi mai rar cu keratodermia palmo-plantară; se acutizează maladia în timpul cald; evoluţia este favorabilă; starea generală nu este afectată.

Epidermoliza buloasă distrofică hiperplastică (Cockayne-Tonraine) se transmite autosomal dominant; apare în mică copilarie sau mai tardiv; se manifestă prin bule cronice recidivante, spontane şi/sau la locurile de fricţiune şi trumatizate minore; bulele se vindecă greu, lăsând cicatrici (cât o dată şi cheloide); nu sunt caracteristice chisturi de tip milium; starea generală nu este afectată; se observă asocierea cu ihtioză, hiperkeratoza palmoplantară, onicodistrofia (îngroşarea ungiilor); poate fi observată o hipertricoză generalizată; evoluţia bolii este mai favorabilă comparativ cu formă polidisplastică.

Distrofia albă-papuloidă Pasini • În familii în care se constată formă descrisă se întâlneşte • • • o variantă de epidermoliza buloasă descrisă de Pasini (1928) – distrofia albă-papuloidă; maladia apare în copilarie sau la adulţi; bule şe asociază cu papule de culoare albă, cu suprafaţa netedă, având o dispoziţie perifoliculară; cu timpul papule se măresc până la 1, 5 cm în d-l, formând placarde, figure de aspect geografic; localizarea de elecţie: regiunea lombo-sacrală, trunchi, antebraţe; se observ formaţiuni alb-sidefii, uşor proeminente, cu consistenţă elastică, multiple, de tip milium.

Epidermoliza buloasă distrofică polidisplastică (Hallopeau-Siemens) se transmite autosomal recesiv; prin mutaţii la nivelul genei care codifică laminina 5; bule apar spontan sau după traumatisme minime la naştere sau în mică copilarie; bule sunt de dimensiuni mari şi au conţinutul hemoragic; eroziunile practic nu se vindecă sau se vindecă greu, formând cicatrici şi pigmentări; semnul Nikolski este pozitiv; se observ formaţiuni alb-sidefii, uşor proeminente, cu consistenţă elastică, multiple, de tip milium; evoluţia maladiei este gravă.

Epidermoliza buloasă distrofică polidisplastică (Hallopeau-Siemens) Este caracteristică de liza spontană a falangelor la măini şi picioare, care devin amputate şi nefunctionale (contracture, mutilaţii); afectarea a mucoaselor este obligatorie (cavitatea bucală, esofag, stomac, tractul respirator, organele genitale, etc); mucoasa bucală: leucoplakii, defectele ale dentitiei; se formează stenoza, perforaţii la nivelul tractului gastrointestinal, dereglări funcţionale a laringei; afectarea esofagului sau cavitatăţii bucale duce la disfagie şi alimentaţie dificilă; se asociază de anomalii dentare, acrocianoză, hiperhidroza palmo-plantară, acrosclerodactilia.

Epidermoliza buloasă malignă de vară Herlitz se transmite autosomal-recesiv; în primele ore a naşterii copilului se observă detaşarea porţinilor mari al epidermului, formarea bulelor pe mucose, înclusiv, şi la nivelul tractului respirator; starea generală este extrem de gravă, alimentaţie este dificilă; decesul poate fi constatat în primele zile de viaţă; maladia poate fi asociată cu displazii eriditare diverse.

Diagnostic epidermoliza buloasă este suspectată la apariţia leziunilor caracteristice pe piele; este necesară biopsia pentru a stabili tipul de epidermoliza buloasa, precum, şi teste genetice; evaluarea anemiei şi a infectiei-culturi; evaluarea disfunctiei digestive – stricturile esofagiene sau atrezia pilorică asociată pot fi vizualizate prin endoscopie; diagnosticul prenatal este vital; o dată ce gena încriminată este descoperită în familie, se practică biopsia vilozitară din placenta pentru teste ADN.